第19期 / 本文由奥来恩团队原创
CMC全称Chemistry, Manufacturing andControls， 即（药物的）化学成分、生产制造和质量控制。CMC主要包括原料药（Drug Substance）和制剂（Drug Product）两大部分，药品的生产过程、生产厂商、生产过程中的质量控制、原料药的表征、分析方法及其验证以及稳定性研究都包含其中。
在向FDA递交IND申请时，需要准备大量的申报文件，其中CMC是药物申报资料中十分关键且必要的部分。为了确保药物的安全性、理化特性、强度（Potency）、质量和纯度，在美国IND申请中递交充足的 CMC 信息是十分必要的。本期《奥来恩专家解读》将简要介绍美国FDA对IND申请CMC部分的相关要求。
来源：Venn life sciences官网
01.为何CMC部分如此重要？
从药物的研发开始直到药物最终上市，甚至是上市之后，药物的CMC信息始终伴随着药物开发持续更新。例如，在药物开发的早期阶段，生产过程的设计与执行通常是以生产小批量的原料药和制剂为目的进行开发的，用于非临床或者早期临床研究。在药物开发的整个过程中，药物的生产过程会持续更新以支持不同阶段的临床研究。在经历产量放大的阶段后，药物的生产过程能够支持以相同的质量水平生产更大批次的产品，最终用以支持药物在获得批准后的商业化生产。即使在药物获得批准上市后，药物的生产过程可能会持续地更新以确保跟上药物生产技术的发展步伐，并符合药政部门不断提高的要求。这就是为什么在众多药物申报的文件中，CMC的部分会常常被冠名“活着的文件”。
从另外的角度来讲，CMC的部分是整个药物开发的基础。例如，分析方法开发和验证会被用于在生产制造过程中监控产品的质量。而用于非临床和临床研究的原料药和药品的质量会受到生产过程中中间体质控的影响。原料药和制剂的物理化学性质会被详细地表征，其中含有的杂质会被鉴别并且定量，这一部分的数据会用于药物支持非临床特别是毒理学部分的研究。制剂的处方开发是为了保证能为在整个临床研究中提供有效（稳定）的测试物品而进行的。由此看来，CMC部分作为非临床和临床研究的基础，会直接或间接地影响非临床和临床研究的进行，从而对药物的整体开发造成影响。这就是为什么在众多药物申报的文件中，CMC部分如此的重要。
中美双报_FDA IND/NDA/BLA_新药注册-奥来恩医药
02.FDA对IND申请的CMC资料有何要求？
由于 CMC 部分对 IND以及NDA/BLA 申请非常重要，因此 FDA 和 ICH 已发布许多指导原则以帮助申请人准备相应的CMC文件和解决药物开发中出现的CMC问题。与IND申请最为相关的是ICH的质量（Quality）部分Q1 - Q6指导原则。此外，FDA 还针对某些特定的 CMC主题提供了更为具体的指导原则，例如某些新型药物（基因治疗、双特异性抗体等）的IND申请、包含纳米材料的药物开发、药物后期临床的CMC要求等。
由于药物研发中CMC的部分时常需要更新，因此维护CMC的历史文件、保证数据的准确性并使其与最新的指导原则保持一致非常重要。虽然FDA和ICH已发布过许多指导原则，但是大多数都是针对NDA和BLA申请制定的。在IND申请时所需要提供的信息会有所不同。例如对药物生产资料在IND申请时的要求与在NDA申请时是非常不同的。与NDA阶段相比，IND申请文件中生产过程的描述会相对简单。随着经验的积累与制造过程的开发，生产过程中的中间过程控制（In-process Control）将变得更加严格，中间体的控制与表征也会变得更为详细。因此与上市申请（NDA或BLA）相比，FDA对IND申请中药物生产的要求会相对宽松，期望申请人在药物开发过程中获得更广泛和更详细的CMC信息并制定更为严格的质量控制。
在IND申请阶段，FDA对CMC部分的要求更多是基于1期临床研究。在1期临床研究中，主要是针对药物在少数受试者体内的安全性考察。因此FDA会重点审查可能会影响药品安全性（如杂质的含量与控制）等CMC内容。除此之外，FDA在IND阶段针对CMC信息的审查重点取决于许多与药物自身相关的因素，例如制剂的处方（是否使用新的或者动物源性的辅料）、药物的摄入方式（口服vs注射）、药物的适应症、非临床研究中药物的安全概况等。能否正确评估这一部分的要求与IND申请的经验息息相关。
03.中美IND申请中对CMC资料的要求有何不同？
2017年6月19日，中国以第八个监管机构成员国（Regulatory Member）的身份加入了ICH。中国对创新药物研发要求逐步与国际接轨。对于IND申请中CMC部分，中国NMPA和美国FDA有着大致相同的审核方向，也有一些不同的审核要求。对于小分子药物而言，中国NMPA对IND申请中CMC部分的资料的要求更为严格，对于生产过程，杂质控制等方面有着更为细致的规定。对于大分子生物药，中美两国的要求基本一致，但是在例如病毒清除方面，中国有着更为全面的要求，而在与输液系统的相容性方面，美国有着更为严苛的控制。
在下期《奥来恩专家解读》中，我们会详述CMC部分在IND申报文件中的呈现形式与各个CMC章节的内容，敬请期待！
04.奥来恩如何帮助您解决IND申请中CMC部分遇到的问题？
尽管CMC部分包含很多复杂的技术信息，并且药政指南详细且繁琐，但我们经验丰富且敬业的团队将帮助您克服重重困难。作为领先的全球药政法规事务咨询公司，奥来恩帮助众多客户准备了大量的美国、中国、欧洲等地区的IND申请，有着100%申报成功率，并且在 NDA/BLA申请以及孤儿药、快速通道、突破性治疗等特殊申请方面也拥有丰富的经验。
奥来恩的CMC团队实力雄厚，团队成员均具有深厚的化学、生物背景，以及在工业界的从业经验或FDA的审评经验。我们的专业团队从项目启动开始支持您，进行差距分析、IND会议CMC文件准备、IND模块3资料的准备、修订与提交、一直到您的药物最终获得FDA的NDA/BLA批准。由于CMC文件被誉为“活着的文件”，奥来恩出色的文件维护和记录服务将支持您顺利走过药物申报批准中的每一步。
信息来源：
[1]. ICH M4Q(R1): CTD on Quality. September 2002
[2]. ICH Q1A(R2) Stability Testing of New DrugSubstances and Products. August 2003.
[3]. ICH Q3A(R2) Impurities in New Drug Substances.October 2006.
[4]. ICH Q3B(R) Impurities in New Drug Products. June2006.
[5]. ICH Q3C(R8) Impurities: Guideline for ResidualSolvents, May 20, 2021.
[6]. ICH Q11 Development and Manufacture of DrugSubstances. November 2012.
