第35期 / 本文由奥来恩团队原创
iPSP（Initial Pediatric Study Plan，iPSP），药物初始儿童研究计划。
中美双报_FDA IND/NDA/BLA_新药注册-奥来恩医药
近年来，美国FDA为了应对儿童患者参加临床试验不足和标签中儿童使用信息不足的问题做了大量的工作，对新药研发与上市申请（NDA/BLA）提出了提交药物初始儿童研究计划（Initial Pediatric Study Plan，iPSP）的要求。本期《奥来恩专家解读》将介绍iPSP的重要性、FDA的相关要求与申请要点。
01.什么是iPSP及其重要性
为了促进儿童药物研发和鼓励儿童人群纳入临床试验，解决儿童患者检测不足和标签中儿童使用信息不足的问题，在2012年7月通过的《FDA安全与创新法案》（Food and Drug AdministrationSafety and Innovation Act，FDASIA）中要求申请人提交符合《儿童研究公平法案》（Pediatric Research Equity Act，PREA）的药物初始儿童研究计划（iPSP），目的是在研究成人患者新药的同时，尽早考虑儿童用药的开发（考虑在未来是否适用于儿童患者并计划开展儿童用药临床试验）。因此，新的活性成分、适应症、剂型、剂量方案以及给药途径的上市申请或补充申请也必须提交iPSP，除非该药物已被授予孤儿药认定。
需要强调的是，2017年的《FDA再授权法案》（FDA Reauthorization Act, FDARA）更新了《儿童研究公平法案》，要求在2020年8月18日或之后提交的针对治疗成人癌症的新活性成分以及与儿童患者肿瘤的生长或进展相关的分子靶点的原始NDA/BLA申请，无论是否授予孤儿药认定，都必须提交iPSP。上市申请（NDA/BLA）中必须包含已获得FDA同意的iPSP，否则有可能会收到FDA的拒绝受理 (Refuse to File)。
02.如何准备与申请iPSP?
新药研发公司尽早准备与提交iPSP，并获得FDA对iPSP豁免的早期协议的确认，对新药上市申请的成功获批非常重要。如果申请人没有获得与FDA达成一致协议的iPSP（豁免或延期），则需要根据FDA相应法规要求进行儿童研究。针对iPSP准备与申请，下面向大家简要谈谈FDA的要求及我们的经验。
iPSP递交时间
FDA要求iPSP必须在提交所需评估或研究的日期之前递交，并且在临床II期试验结束（EoP Ⅱ）会议召开后的60个公历日内或者与FDA达成协议的其他时间递交。但是，如果没有召开EoP Ⅱ会议，应在开始临床Ⅲ期试验或和合并的Ⅱ期与Ⅲ期试验之前，尽早提交iPSP。此外，药物研发如果不进行临床Ⅲ期研究或Ⅱ期和Ⅲ期合并研究，则应在递交上市申请（NDA/BLA）或补充申请前210个公历日内递交iPSP。需要特别说明的是，如果新药的IND是从临床Ⅲ期研究开始，iPSP则需要作为pre-IND会议的提交材料递交给FDA。对这类情况，我们建议提前召开pre-IND会议。对于可能使用FDA加快通道的研发项目，应尽早与FDA审评部门讨论针对儿童患者的开发计划。
获得iPSP豁免的早期协议
iPSP豁免申请包括全部或部分豁免申请。iPSP申请的内容主要取决于是否将进行儿童评估、以及是否将申请豁免或推迟。在满足下列情况时，可以获得FDA对于iPSP的完全豁免：
（1）研究是不可能或不可行的；
（2）有证据表明该药物在所有儿童年龄组中都无效或不安全；
（3）与现有疗法相比，该药物并不具有明显的优势，并且不太可能广泛用于儿童患者的治疗。
此外，根据药物研发的具体情况，也可以向FDA申请iPSP的部分豁免，即获得对某一年龄组豁免的批准。例如，儿童研究是不可能的或不可行，已经有证据表明药物对该年龄组无效或不安全，或者与该年龄组可用的现有疗法相比，该药物并不具有明显优势，并且不可能广泛用于该年龄组的患者治疗，或者可以证明为该年龄组生产处方所进行的合理尝试已经失败。
当药物用于治疗成人癌症并针对被确定与儿童患者肿瘤的生长或进展密切相关的分子靶点时，上述理由必须稍作调整。以下情况可能适用：
• 已知或强烈怀疑的严重毒性阻碍了在所有或一个及以上儿童年龄组的使用；
• 如果有已知的或强烈怀疑的严重发育毒性，可能对特定成熟阶段的儿童患者造成不合理的风险；
• 当无法为某一年龄组开发合适的儿童处方时；
• 正在进行具有相同作用机制的后续开发产品的研究，正在或已经进行了儿童人群的竞争性研究，并且没有令人信服的证据表明与已经研究或正在调查的具有相同分子作用机制的产品相比，具有更大的药理、毒性或活性优势，这可能导致对新研究的贡献非常有限；
• 当一种具有相同作用机制的药物在针对同一儿童癌症的相同分子靶点时未能显示出活性证据。
iPSP审评
iPSP递交后，FDA的审评期为90天。在审评期结束前，FDA会向申请人提供书面答复或与之进行会议。然后，申请人有90天的时间来考虑FDA的意见。在这90天的期限结束时，申请人必须提交一份FDA认可的iPSP。FDA在收到此iPSP后，在30天的审评期结束前，将发出说明函确认同意或说明不同意的理由。
奥来恩作为领先的全球药政法规事务咨询公司，在过去的几年中已经为所有要求完全豁免儿童评估或分子靶向儿童癌症研究的申请获得了FDA同意的iPSP，成功率100%。这对于新药NDA/BLA顺利获批以及iPSP的正式豁免或推迟，具有十分重要的意义。
信息来源：
[1]. FDA Guidance for Industry: Pediatric Study Plans: Content of and Process for Submitting Initial Pediatric Study Plans and Amended Initial Pediatric Study Plans, July 2020.
[2]. FDA Guidance for Industry: FDARA Implementation Guidance for Pediatric Studies of Molecularly Targeted Oncology Drugs: Amendments to Sec. 505B of the FD&C Act, May 2021.
