第38期 / 本文由奥来恩团队原创
当创新药研发公司向FDA递交新药上市申请NDA（New Drug Application）或BLA（Biologics License Application）时，最重要的目标是获得FDA对NDA/BLA(以下简称NDA)及时、顺利的审评并最终批准。
中美双报_FDA IND/NDA/BLA_新药注册-奥来恩医药
FDA收到并审阅NDA后做出的第一个重要决定：是否受理决定（Filing Decision）。FDA会根据这一轮评审决定受理（File）或者拒绝受理（Refuse to File，RTF）该新药申请。
01.什么是RTF？
在收到NDA后60天内，FDA需要决定是否受理该NDA。受理NDA意味着 FDA确定NDA提供的信息足够完整，可以进行实质性评审。如果FDA认为该新药申请不完整，潜在可纠正的缺陷无法轻易纠正或未及时纠正，或者申请与药政监管执行方式不一致（即提交的505(b)(2)申请可能已经是505(j)）, FDA CDER则拒绝受理（Refuse to File），并书面通知申请人该决定以及说明做出该决定的原因。
02.导致RTF的原因
根据FDA CDER 21st Century Review Desk Reference Guide，导致RTF的主要原因有下面四大类：
• 遗漏NDA的必需部分或没有按照FDA要求呈现部分以使其表面上不完整；
• 所需的技术部分和综合摘要中的内容、演示或组织不充分，会导致部分表面上不完整；
• 明显未能包括符合法规和法规的有效性证据；
• 遗漏评估有效性和安全性或提供充分使用指导所需的关键数据、信息或分析。
FDA公共卫生战略和分析的工作人员通过对2008年12月31日至2017年1月1日（2008/12/31-2017/1/1）近8年FDA发出的RTF信函的收集和研究，在JAMA Internal Medicine上发表了他们的研究结果。该研究包括103封RTF信函，共包含644个已确定的FDA拒绝原因。在研究期间FDA共收到的2475份新药上市申请，其中包括了新药原始申请（Original NDA）和疗效补充申请（Efficacy Supplement）。在这些申请中，有98份（4.0%）收到了RTF信函。总体而言，84.5%（644个中的544个）的拒绝原因是科学缺陷；大多数原因与药物疗效和安全性（196 [30.4%]）和药物质量（125 [19.4%]）有关。其余15.5%的拒绝原因（644个中的100个）是由于新药申请文件组织缺陷或法律问题。共有26.2%的RTF信件（103封中的27封）确定了申请人未遵循FDA提交前建议，其中最常被忽视的建议与临床试验设计有关（33.3% [27封中的9封]），其次是产品化学和制造（25.9% [27封中7封]）。一项值得注意的发现是，FDA注意到26.2%的RTF信件是由于申请人在提交之前，忽略了FDA在EoP2 或pre-NDA会议上提出的建议所导致。
RTF会显著延迟新药申请获得FDA批准。FDA的研究结果表明收到RTF后许多申请人需要182天（中位数）才重新递交新药申请。而在重新递交的新药申请中，虽然有71.7%的申请最后收到FDA的批准，但离最初递交申请日期有784天（中位数），显著延迟了获批日期，不仅对制药公司造成不利影响，同时也会延误患者及时获得新药治疗。
03.如何避免RTF？
由于收到FDA RTF会造成新药批准的延误，给新药研发公司和患者带来损失，申请人应该尽一切努力避免收到Refuse to File。根据我们的实践经验，建议下面几点措施：1）熟知FDA对NDA申请内容和格式的要求，并在准备过程中确保所包含的提交申请文件符合FDA的要求；
2）由专人对申请文件按照FDA Refuse to File的原因进行每个文件模块（Module） 的审核，发现并及时解决问题；
3）尽早开始准备NDA所包含的文件，确保时间的充分性；
4）提前和FDA针对NDA所包含的内容及格式在pre-NDA会议上达成一致；并且严格按照和FDA在EoP2或pre-NDA会议上达成的一致意见准备NDA；对于FDA同意的在NDA递交后30天内补充的文件（例如安全性更新、CMC稳定性数据等）要按时提供给FDA；
5）在递交NDA后60天内，对于FDA要求更改的文件要全力以赴，及时修改后递交。
04.奥来恩如何帮助您获批新药？
通过与FDA召开Pre-NDA/Pre-BLA会议，避免FDA在审评期间提出过多问题以及由于申请人对这些问题的回复和资料增补而可能产生审评的延误，是成功完成FDA审评，早日获批上市的重要策略之一。奥来恩作为领先的全球药政法规事务咨询公司，团队成员具有医学、药学、化学、生物学、药理学、临床药理学等专业背景，已经为许多创新药研发公司多次成功筹备并举行与FDA的各种类型会议，其中包括Pre-NDA/Pre-BLA会议。同时，凭借多年FDA、NMPA、EMA以及其他主要国际市场药政法规与注册专长、以及在FDA和制药行业从业经验，积累了丰富的IND、NDA/BLA的成功审评和申报经验。我们已经帮助众多客户准备了美国、中国、欧洲等地区的IND申请，申报成功率100%。奥来恩将会助力加快您的新药研发并早日成功上市、造福患者。
信息来源：
[1]. 21 CFR 312.101 and 21 CFR 601.2.
[2]. FDA. CDER 21st Century Review Desk Reference Guide: New Drug Application and Biologics License Application Reviews.
[3]. FDA Guidance for Industry: Refuse to File: NDA and BLA Submissions to CDER (Draft). December 2017.
[4]. FDA Manual of Policies and Procedures 6025.4-Good Review Practice: Refuse to File. 2018.
[5]. Harinder Singh Chahal, et al. Contents of US Food and Drug Administration Refuse-to-File Letters for New Drug Applications and Efficacy Supplements and Their Public Disclosure by Applicants. JAMA Intern Med, 2021;181(4):522-529.
