奥来恩专家解读 | 孤儿药研发面临的挑战与战略思考（一）——临床、临床前与生产质量

第44期 / 本文由奥来恩团队原创

创新药物的研究充满挑战，孤儿药的研究更是不易。

中美双报_FDA IND/NDA/BLA_新药注册-奥来恩医药

在《奥来恩专家解读》第8期和第41期，我们分别介绍了孤儿药认定（Orphan Drug Designation，ODD）和过去10年FDA ODD情况分析，并着重对2022年上半年FDA ODD的获准情况以及相应罕见病类型进行了介绍。在本期和后续两期《奥来恩专家解读》，我们将分析孤儿药研发面临的挑战与FDA法规要求与审评要点，并提出战略思考及相应对策。鉴于篇幅限制，我们在这期主要关注临床、临床前和生产质量；在后续《奥来恩专家解读》将集中讨论药政法规策略以及FDA支持孤儿药研发的新举措，敬请关注。

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对于新药研发公司，获得药物FDA ODD可以享受政策上相对应的福利，例如，药物获批上市后享有7年市场独占权（Marketing Exclusivity）、免除NDA/BLA申请费（PDUFA，目前近300万美金）、临床研究费用享受25%税收减免以及可能免除部分临床数据的申报要求等。然而，FDA法规并未明确提供罕见病新药（孤儿药）的审批标准可以不同于普通药品（非罕见病药物）的依据。换言之，任何药物的上市批准，无论是治疗罕见病或常见疾病，FDA都会基于对该药物预期用途的有效性的实质性证据和足够的信息，得出“该药物在产品标签上标明的条件下使用是安全和有效”的结论。申请人需要从充分且有良好对照（Adequate and Well-Controlled，AWC）的临床试验中获得目标患者人群的有效性证据。FDA法规根据在研药物的适应症为审评标准的应用提供了灵活性。FDA“运用其科学判断（Scientific Judgment）”确定申请人需要为药物开发计划提供的数据种类和数量。这种灵活性可以从新药开发的早期阶段一直延伸至为支持上市批准建立预期用途所需的有效性和安全性证据的对照研究（Controlled Study）。

01.孤儿药的研发挑战

02.孤儿药的研发战略思考与策略

奥来恩公司根据FDA的有关法规和指南，结合我们与其他创新药公司在孤儿药领域的研发经验，总结了以下研发策略，以供借鉴。

（一）临床研究、数据质量和病人招募

A. 自然史研究（NaturalHistory Study）

由于对罕见病的自然史通常知之甚少，在早期的药物开发规划阶段开始进行前瞻性设计、临床方案指导的自然史研究可能是很有必要的。这些研究可以帮助了解疾病的进展、症状、诊断方式和时间，以及进展的速度和严重程度，从而使药物开发人员更有可能设计出更成功、更高效的研发项目。尽管FDA法规目前还没有要求申请人必须进行自然史研究，但建议申请人尽早评估现有自然史知识的深度与质量，以确定是否足以为其药物开发计划提供信息。早期启动的自然史研究可与药物开发的早期阶段（包括临床前药物开发）同时进行，并且允许随着新的知识出现而对药物开发策略进行相应调整。

自然史研究设计可分为（1）回顾性（Retrospective）或前瞻性（Prospective）以及（2）横向（Cross-sectional）或纵向（Longitudinal）。每种类型的自然史研究都有优点和缺点。一般来说，回顾性研究可能比前瞻性研究更快地进行。回顾性自然史研究最常使用现有医疗记录中的信息。招募入组的患者具有明确的特征，例如诊断方法和结果。

在近期批准的一些治疗罕见病的药物，FDA曾要求申请人在新药上市申请中提供对疾病自然史的描述和分析，包括对现有治疗药物的反应和疾病预后等信息。

B. 疗效终点（Efficacy Endpoint）

对于许多罕见疾病，目前尚无适合该疾病的充分表征的疗效终点。因此，为了定义临床试验终点，申请人应选择一种合适的患者评估作为疗效评价方法，并定义在试验中何时进行患者评估。

尽管对新的替代终点（Surrogate Endpoint）的探索与研究一直在进行，但目前而言，临床结果仍然是以“有充分且良好的对照试验”的通常终点，为支持药品上市申请提供有效性的实质性证据。申请人应在整体临床开发计划的背景下考虑每个试验的目标来选择疗效终点。尽管最早的临床研究通常侧重于安全性评估，但早期研究也可用于评估药物的药代动力学和药效学效应。申请人应进行早期和中期（例如2期）临床研究，并且可以依赖药效学或中期临床效应，以指导剂量强度和频率的选择。后期临床研究通常旨在明确已经确定的疗效并进一步评估安全性。

C. 支持有效性和安全性的依据（Evidence of Effectiveness and Safety）

不管是罕见病还是普通疾病，FDA都要求申请人在新药上市申请中提供“充分依据”（Substantial Evidence）。这些充分依据来自充分并且控制良好的临床试验结果。

对于医疗需求未得到满足的严重罕见疾病，新药研发公司会考虑使用外部的、历史对照 （Historical Control），其中所有入组的病人都接受研究药物，并且没有随机分组到同时比较组（例如，安慰剂/标准治疗）。这种设计的一个主要问题是无法消除非同时治疗组之间的系统差异。因此，这种设计通常只用来在下面这些情况下评估严重疾病：

（1）医疗需求未得到满足；
（2）有充分证据表明高度可预测并且可以客观评估和确证的病程，例如高发和短期可预测的死亡率；
（3）预期的药物效应足够显著，并且与治疗在时间上密切相关。然而，即使具有高度可预测的临床过程和客观可验证的结果测量的疾病，也可能具有重要的预后协变量。这些协变量在历史数据中可能是未知的或未记录的。

当同时对照不切实际或不符合伦理道德时，临床试验可以依赖历史对照。使用与干预性临床试验相关的统一医学语言和方法学提供系统和全面捕获的数据的自然史研究，有助于确保历史对照与治疗组具有可比性。自然史研究应该是最早药物开发的一部分。

FDA法规中并没有规定需要多少安全证据才达到新药申请的要求。ICH指南 E1A 描述了长期使用的非危及生命疾病药物临床研究所期望的人数（Human Exposure），但这些期望的人数并不适用于许多危及生命的罕见病。尽管ICH E1A并未提及罕见疾病，该指南指出，当预期治疗群体较小时，可以接受较少数量的患者。FDA 鼓励申请人在与FDA的早期会议上讨论他们的总体计划，以最大限度地提高安全数据的数量和质量。随着安全性数据的积累，申请人应与 FDA保持沟通，及时讨论可能需要的上市后临床研究或超出标签和常规药物警戒的风险缓解措施，有助于提交完整的上市申请，避免患者不能及时获得批准的药物。

在罕见病药物研发中，鉴于患者数量有限，对标准化数据的收集和处理以确保质量与可解释性至关重要。这对于在多个临床基地开展的研究尤为重要。因此，研发公司应该在研发早期和FDA等药监机构就如何有效收集和利用有效性与安全性数据问题达成一致。由于招募病人的困难，研究者对于临床数据质量更要严格控制，以确保数据符合药监机构对新药上市申请的标准和要求。

D. 临床试验管理和病人招募（Clinical Trial Management and Patient Enrollment）

由于罕见病患者数量少，很多临床试验需要在多个国家进行。研发公司在确定临床基地前应该对病人在这些国家的分布有清楚的了解。

在为孤儿药设计临床试验时，最大的资源之一是罕见病患者自身。利用患者及其护理人员的知识和经验不仅可以加强受试者在临床试验过程的参与，而且可能改善研究结果。对患者在访问基地和治疗期间经验的第一手知识，了解他们应对与疾病相关的独特挑战，可以帮助研发公司制定更好的策略，使患者更愿意参加并继续临床试验。

在整个药物开发过程中所有参与者的协作非常重要。由于孤儿药试验入组人数较少，从每一位患者收集的数据对项目开发和试验结果至关重要。确保所有临床试验（研究中心、研究人员、患者和护理人员）的积极参与和合作，对病人入组、保留和试验结果意义重大。

孤儿药临床试验在招募受试者时必须要有创意。加入患者倡导团体（Patients Advocacy Groups）对于提醒和教育患者参加试验非常有帮助。患者登记和有关组织也可能很有帮助，其中包括罕见病登记（Rare Disease Registry Program）、Orphanet、国家罕见病组织（National Organization for Rare Disorders）和欧洲罕见病组织（European Organization for Rare Disease）。利用这些资源不仅在临床试验招募中非常有帮助，而且在早期临床基地选择中也很重要。

招募患者的另一套关键工具是数字和社交媒体。66%的互联网用户在网上搜索特定疾病或医疗问题。数字和社交媒体还便于研发公司能够针对非常具体的病人群体。通过社交媒体与患者建立联系提供了另一种聆听和了解患者经历并创建更多以患者为中心的试验方式。

（二）临床前研究

ICH指南讨论了非临床安全性研究的总体设计以及此类研究与临床开发计划实施相关的时间安排。FDA在应用法规标准来确保治疗严重和危及生命疾病的药物的有效性和安全性的同时，也可以行使广泛的灵活性。这种灵活性包括确定支持临床开发计划所需的非临床数据。

针对当前临床治疗需求尚未满足的严重或危及生命的疾病，可以根据ICH指南改进非临床研究开发计划以支持临床试验的开展。例如，FDA可以考虑接受用单一种属动物的毒理学研究或较短期的毒理学研究来支持临床开发。

对于许多罕见病，动物疾病模型可能不存在或不表现出某些重要临床特征。研发公司应深刻了解疾病动物模型的生物学相关性和局限性。在这种情况下，申请人可以提交来自相关体外模型的数据作为支持信息。FDA也鼓励申请人在药物开发早期与FDA审评部门讨论非临床开发计划的适用性与可操作性。

（三）制药质量（Pharmaceutical Quality）

药品生产开发应与临床开发同步进行。FDA鼓励申请人在早期阶段（例如临床申请前会议上（Pre-IND Meeting）和整个药物开发过程中，讨论药物生产和质量开发计划，以避免药物生产开发或上市申请批准的延迟。

对提交和批准新药申请时需要的某些生产制造信息的类型和范围（例如，稳定性更新、验证策略、核查计划、生产放大），FDA可以行使一定的灵活性。FDA在考虑以下因素后，可以根据实际情况逐案（Case-by-Case）决定灵活性程度：（1）产品特性，（2）病情和医疗需求的严重性，（3）生产工艺，（4）申请人质量体系的稳健性，以及（5）申请人对基于风险的质量评估。

由于药物种类繁多，FDA建议孤儿药研发公司根据自身药物的特点，并参考FDA的有关法规和指南，及时和FDA讨论生产研发计划及过程中可能发生的变化。

最后，申请人选择与FDA沟通交流以及在孤儿药开发方面拥有丰富经验的科学和药政法规专业服务公司密切合作，将有助于确保研发过程更加高效并最后获得成功。我们将在后续两期《奥来恩专家解读》集中讨论药政法规策略以及FDA支持孤儿药研发的新举措，敬请关注。

信息来源：
[1]. 奥来恩专家解读（第8期）：FDA孤儿药认定-新药研发与审评的加速通道系列之五。
[2]. 奥来恩专家解读 （第41期）：FDA孤儿药认定趋势和2022年上半年情况深度分析。
[3]. FDA Guidance for Industry: Rare Diseases: Common Issues in Drug Development. January 2019, Revision 1.
[4]. Tufts Center for the Study of Drug Development.
[5]. Strategies for Success: Developing Drugs for Orphan Diseases, Life Science Leader, August 1, 2019.