第48期 / 本文由奥来恩临床药理与临床方案卓越委员会（CPEC）团队原创
自2019年中国第一款靶向BTK的抗肿瘤药物泽布替尼（Brukinsa®）获得美国FDA加速批准上市，越来越多的中国创新药公司积极“出海”，向FDA递交新药临床（IND）申请进行临床试验。
中美双报_FDA IND/NDA/BLA_新药注册-奥来恩医药
在临床研发过程中，抗肿瘤药物的剂量选择与优化问题以及对其进行的药效与安全性评估问题，引起FDA、制药行业以及学术界的持续关注。尤其是在2021年FDA 肿瘤学卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）启动了Project Optimus计划后，“改善剂量选择（Improving Dose Selection）”再次成为热点话题。对于2021年5月批准的全球首款针对KRAS基因突变的非小细胞性肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）的靶向治疗药物索托拉西布（Sotorasib），FDA在审评该产品新药上市申请（NDA）时指出申报材料缺乏充分的剂量研究，因此，要求研发公司Amgen在上市后补做一项临床试验以评估低于上市剂量的有效性与安全性。本期《奥来恩专家解读》针对抗肿瘤药物研发的剂量选择与优化问题介绍FDA审评考量，并结合我们的实战经验，提出相应的建议以供借鉴。
01.剂量设计存在的普遍问题
在过去70多年的抗肿瘤新药研发历程中，细胞毒类抗癌药物的成功上市为广大肿瘤患者带来了希望与福音。但是，由于药物剂量过高引起的毒副作用以及不合理的剂量设置也在一定程度上限制了获益患者人群。截至2021年已有包括色瑞替尼（Ceritinib）、达沙替尼（Dasatinib）、尼拉帕利（Niraparib）、普纳替尼（Ponatinib）4个小分子抗肿瘤药物和化疗药物卡巴他赛（Cabazitaxel）以及抗体偶联药吉妥珠单抗（Gemtuzumab Ozogamicin，GO）在获批上市后[1]，因为毒副作用而不得不降低治疗剂量或修改用药频率。在2021年10月，FDA几位审评专家（包括OCE主任 Richard Pazdur博士）曾发文质疑几十年来研发细胞毒类抗癌药物的原则，即“高剂量产生更好的疗效”。随着许多新型抗癌药的出现，新药研发公司在临床研发过程中进行方案的剂量设置时，应注重根据药物的血浆暴露量—反应曲线、疗效以及安全性数据与信息，综合考量后选择合理剂量。
02.剂量选择设计与优化的策略
如何制定并实施合理的剂量优化策略对于创新药实现早日上市具有重要意义。在药物研发各阶段，临床试验方案中的剂量设置与选择有其不同的目的。因此，临床试验剂量选择与改善的设计科学性，制定合理的研发策略并满足药监机构的要求，对于支持新药成功上市至关重要。在临床研发后期，设计支持申报上市的关键试验时，选择治疗剂量应首先考虑早期临床试验收集的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）的数据与信息，同时应该根据药物在不同剂量的血液暴露量、靶点结合的饱和程度、药效生物标志的变化以及疗效，至少应选择两个或两个以上不同的剂量进行随机试验。最终根据随机试验的结果进行剂量—反应分析、综合评估安全性与疗效、选择最佳治疗剂量进而支持上市申报。这一策略在PD-1受体阻断抗体（Keytruda®和Opdivo®）的研发中得到了成功应用。新药研发公司在保证疗效的前提下，仔细评估临床药理资料，充分了解靶点结合和药物暴露量、疗效以及安全性之间的关系，在此之上，选择了一个低于临床研发中所用最高剂量的更安全、合理的剂量作为上市申报的治疗剂量。在奥来恩药政前沿（Aleon Regulatory Frontiers）第4期，我们曾经介绍了FDA Project Optimus以及该计划对未来抗肿瘤药物临床试验的影响。根据我们的经验，在最近向FDA提交pre-IND与IND申请中的抗肿瘤药物临床试验方案或者试验方案变更，其中涉及到单药抗肿瘤的剂量扩展阶段的剂量设置或给药方案（Dosing Regimen）内容时，FDA都明确要求提供药物的暴露量—安全性（Exposure-Safety）与暴露量—疗效或反应（Exposure-Efficacy/Response）分析数据，并进行PD/PK综合分析（Integrated PK/PD Analysis），以支持扩展期推荐剂量（Recommended Dose for Expansion，RDE）或临床II期推荐剂量（Recommended Phase 2 Dose，RP2D）选择与优化。而对于在研药物与其他药物联合用药时，FDA同样会要求申请人提供充分的暴露量与安全性和疗效（或反应）的分析数据用以支持剂量扩展试验的剂量设置或II期推荐剂量。
03.剂量选择设计与优化的具体方法
合理设计剂量探索试验以及改善试验设计对于剂量选择与优化也是非常重要的。剂量探索试验的目的是通过对暴露量/安全性和暴露量/活性（疗效）关系的分析，选择合理的新药申报关键试验（如临床III期）的剂量/上市后的治疗剂量。这个选择必须是基于药动学/暴露量/药效学的综合分析并界定合理的治疗安全窗。因此，剂量探索试验设计应是随机的、并能有效地分析至少两个剂量。在临床试验早期阶段，剂量选择设计可基于临床前资料提出的靶点饱合、临床试验的剂量范围以及相关的生物标志物（Biomarker)。选定合适的生物标志物可有力支持对剂量—反应关系的理解，而采用建模方法（Modeling Approach）通常有助于支持这种分析。在这种随机的、包括至少两个剂量的试验中，病人的例数应该足够大，通常以能够支持对量—效关系的理解为准，不需要具备统计功效（Statistical Power）。而选择的剂量之间有可区分的药代动力学参数，没
有PK暴露量的重叠，即剂量之间有2-3倍的差别。根据PK/PD分析，最低剂量应有治疗活性，而最高剂量应是毒性可耐受、且能提供剂量增加则活性增强的结果[2]。最终的结果应和以前的PK/PD资料一起综合分析。剂量—反应关系的分析应支持最后所选择的剂量：如高剂量在疗效和安全性综合分析明显优于低剂量则选择高剂量，反之则选择低的剂量。此外，在建立剂量优化的策略时还应考虑以下几个方面：
（1）治疗药物的特性：不同的药物可以影响对人体的作用，继而影响剂量的选择，例如考虑药物是小分子还是大分子药物，是激动剂还是拮抗剂；
（2）患者群体：不同的肿瘤在不同的病程会有不同的因素影响药物的疗效和安全性，因此可能需要相应的调整剂量；
（3）治疗设计（单药还是联合用药）：作为补充疗法（Supplemental Application）可能还需要进行额外的剂量研究。
这些药物剂量优化的资料如何呈现在最终的药物标签（Drug Label）还有待进一步讨论。总之，剂量探索试验和剂量优化策略与方法将是今后抗肿瘤药物标准化研发的一部分。
新药研发公司在新药申报之前进行剂量优化试验不仅可以提供剂量选择与给药频率的科学依据，而且还能支持给药途径的选择。在早期进行剂量优化试验中选择合理的剂量，不仅可以避免药监机构审批时可能出现的“暂停试验 (Clinical Hold)”、以及增加额外或附加试验的要求、而且可能免去潜在的上市后研究要求（Post-Marketing Requirement），从而缩短了药物临床研发的时间、减少研发的复杂程度。选择正确、合理的治疗剂量将使更多的患者能承受并接受更长的疗程而受益于该治疗，也能让更多病情严重的患者可以接受该药物治疗。因此，新药研发公司应对目前FDA的最新审评要求引起足够重视，尽早与FDA商讨剂量探索试验的策略及具体的试验设计。这些沟通与交流甚至可早在pre-IND阶段或申请单独的专题会议（例如Type C 会议），无需等到阶段性会议（Milestone Meeting），例如EOP 1，EOP 2或者pre-Phase 3 会议。
04.奥来恩如何帮助您成功获批新药？
奥来恩作为领先的全球药政与法规事务咨询公司，团队成员具有医学、化学、生物学、药理学、临床药理学等专业背景。由奥来恩多学科成员组成的临床方案卓越委员会（Clinical Protocol Excellence Committee，CPEC），可以根据客户研发项目的需求提供临床试验方案撰写与修订的定制服务。团队凭借多年的FDA、NMPA、EMA及其他主要国际市场的药政法规与注册专长，借助FDA、制药行业以及临床实践的多年从业经验，积累了丰富的IND、NDA/BLA的成功申报经验，已经成功为客户完成了超过50种创新药（FIC）试验方案的定制服务，其中包括小分子化药、核酸类药物、单抗、双抗、抗体偶联药物（ADC）、细胞与基因治疗（CGT）产品以及药械组合产品。奥来恩将与您齐心协力加速您的新药研发进程、并助力您的新药早日成功实现全球上市、造福患者。
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信息来源：
[1]. Shah M, Rahman A, Theorel MR, Pazdur R. The Drug-Dosing Conundrum in Oncology – When Less Is More. N Engl J Med. 2021 Oct 14; 385(16):1445-1447.
[2]. Friends of Cancer Research White Paper. Optimizing Dosing in Oncology Drug Development. Friends of Cancer Research Annual Meeting 2021.
[3]. 奥来恩药政前沿（Aleon Regulatory Frontiers）第4期：FDA Project Optimus介绍——该计划如何影响未来的抗肿瘤药物临床试验。2022年09月22日。
