第10期 / 本文由奥来恩团队原创
奥来恩编者按：
中美双报_FDA IND/NDA/BLA_新药注册-奥来恩医药
2017年5月，FDA批准默克公司PD-1抑制剂Pembrolizumab（Keytruda®）用于治疗带有MSI-H（微卫星高度不稳定性）的肿瘤，成为全球首个不区分肿瘤来源的免疫治疗药物。自该款新药物上市后，新药研发公司开始越来越关注关于组织不确定类抗肿瘤药物（TissueAgnostic Oncology Drug）的开发。目前已有多款组织不确定类肿瘤药物上市。今年10月，FDA发布了关于组织不确定类抗肿瘤药物研发的行业指南草案。该指南介绍了组织不确定类药物的研发、确定组织不确定类肿瘤药物研发开展时机的科学考量因素、以及在研发过程中需要解决的问题。
组织不确定类抗肿瘤药物是一种靶向特定分子突变（一种生物标志物）的药物，这些突变存在于多种类型的癌症（根据器官、组织或肿瘤类型定义）中，所以一种组织不确定类药物可以治疗多种不同的癌症。组织不确定类药物的开发代表了肿瘤药物开发方法的改变。针对癌症的内源性突变（或受体）[如神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合] 和外源性因素（如肿瘤微环境或周围免疫环境）均可进行组织不确定类药物的研发。虽然组织不确定类药物研发时，在所有类型肿瘤中外推治疗效果可能会引起药效的不确定性，但是强有力的科学理论，加之已有的临床数据，能够表明在具有相同分子突变的不同类型肿瘤中存在有效性。并且，在特定的临床情况（如尚未满足的医学需求）支持了药物在不同类型的肿瘤中外推疗效。其实，FDA在其他情况下已经进行过疗效外推，如在疾病的生物学和药物的药理学支持下，药物可在不同性别、不同年龄组中外推治疗效果。例如，在某些情况下，一种药物对女性乳腺癌有疗效，也被允许在男性乳腺癌中使用。
与传统抗肿瘤药物研发不同，当有些类型的肿瘤没有患者（或有限的患者）入组临床试验时，组织不确定类药物研发可基于其他具有相同目标分子突变的肿瘤中所观察到的数据，将其治疗效果外推。该指南指出，在适当的情况下，这种外推可通过强有力的科学理论和临床情况来证明。当无法使每种类型的癌症在足够数量的受试者中进行药物试验时，这种外推方法可能加速或促进对罕见类型的癌症患者新疗法的研发。
在确定一个组织不确定类抗肿瘤药物研发项目在科学和临床方面是否合适时，申请人应该考虑以下因素：
a. 生物学：充分了解不同类型的癌症的生物学信息（例如，癌症的分子病理生理学、分子突变、药物的作用机制和对药物的反应），形成特定的组织不确定类药物研发的科学原理基础，并可能为“药物对不同类型癌症的预期疗效是相似的”这一结论提供支持。
b. 受试者群体：如果在不同类型肿瘤中一种分子突变非常罕见（如NTRK融合），组织不确定类肿瘤药物研发可能是一种更可行的药物研发策略。
c. 临床药理学、临床安全性及有效性
（1）临床药理学：申请人需要收集血液样本以评估药代动力学（PK）和药效学（PD），并考虑在不同类型的肿瘤中其PK或PD是否有显著差异以及相同药物剂量是否适用；
（2）临床安全性及有效性：新药研发公司应考虑早期临床数据是否在不同类型的癌症中显示出大体相似的应答率；基于上述生物学因素对癌症数量和类型进行论证，并与FDA合适的审评部门进行讨论。FDA建议申请人寻求临床试验入组人群的多样性，包括种族、民族和其他人口统计学定义的代表性不足的人群（如性别、年龄、怀孕状态、社会经济地位等）；申请人应该考虑药物是否存在任何因独特的安全性考量从而限制该药物在特定人群中的使用；在开展组织不确定类药物研究之前，申请人应提供关于前期治疗和预期患者人群的理由。
此外，申请人应尽早与FDA讨论组织不确定类药物研发中关键的开发方法，包括非临床数据、对总体人群和特定类型的癌症亚组的样本量的论证、以及批准途径（传统或加速批准）。在组织不确定类药物研发项目中还需考虑的因素包括非临床评估、临床研究的受试者选择和方案设计、统计学方面的考虑、研究终点、儿童用药、诊断方面的考虑、批准后数据和信息以及药物标签。
点击查看：
[1].FDA. FDA Guidance for Industry: Tissue Agnostic Drug Development inOncology. October 2022.
