第17期 / 本文由奥来恩团队原创
奥来恩编者按:
在第16期《奥来恩药政前沿》中,我们介绍了FDA建议开展随机对照试验(RandomizedControlled Trial,RCT)支持抗肿瘤药物获得FDA加速批准(AcceleratedApproval,AA)。与RCT相比,利用单臂临床试验(Single-arm Trial,SAT)支持抗肿瘤药物获得AA具有一定局限性。但是,针对罕见疾病,仍有一定比例的上市申请的关键临床数据来自SAT。近日,欧洲药品管理局(European Medicine Agency,EMA)发布了一份指导性文件(ReflectionPaper)草案《基于SAT为上市申请提供疗效的关键性证据》,介绍了SAT的特征以及SAT设计的一般考量因素。
(1)终点的选择 (Choice of Endpoints)
(2)目标与试验人群(Target and Trial Population)
(3)外部信息的作用(Role of External Information)
(4)统计学原则(Statistical Principles)
(5)偏倚来源及可能的缓解策略(Sources of Bias and Potential Mitigation)
对于终点的选择,需要在方法学方面和不同的终点特征(如有效性、可靠性、可行性等)达到良好的平衡。同时,SAT的终点也必须能够分离治疗效果(Isolate TreatmentEffect),比如当缺乏明显治疗效果时,能观察到试验结果的主要终点的可能性微乎其微。由于试验中缺乏对照,用于解释SAT结果的外部相关信息非常重要。对于外部信息的使用和选择,EMA强烈推荐在SAT研究方案定稿之前与EMA征询科学建议。
对于SAT而言,得到无偏倚的预估是非常困难的。在SAT的设计、实施、分析及结果报告等一系列过程中有各种来源的偏倚,包括评估偏倚、随访偏倚、日历时间偏倚等,其中对应的缓解策略为:确保SAT终点足够客观,在不知道治疗时间点的情况下独立评估;在试验设计和开展过程中避免数据丢失;使用同时期的外部信息。
总之,SAT在特定情况下可用于确证治疗产品的疗效与安全性,但是否能支持上市申请仍应根据获得的科学性建议进行讨论。
参考来源:
[1].EMA website. Reflection paper onestablishing efficacy based on single arm trials submitted as pivotal evidencein a marketing authorisation. 17 April, 2023.