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奥来恩药政前沿 | EMA指导性文件:基于单臂临床试验为上市申请提供疗效的关键证据

发布时间:2023-05-08

17 / 本文由奥来恩团队原创

奥来恩编者按:

中美双报_FDA IND/NDA/BLA_新药注册-奥来恩医药

16期《奥来恩药政前沿中,我们介绍了FDA建议开展随机对照试验(RandomizedControlled Trial,RCT)支持抗肿瘤药物获得FDA加速批准(AcceleratedApproval,AA)。与RCT相比,利用单臂临床试验(Single-arm Trial,SAT)支持抗肿瘤药物获得AA具有一定局限性。但是,针对罕见疾病,仍有一定比例的上市申请的关键临床数据来自SAT。近日,欧洲药品管理局(European Medicine Agency,EMA)发布了一份指导性文件(ReflectionPaper)草案《基于SAT为上市申请提供疗效的关键性证据》,介绍了SAT的特征以及SAT设计的一般考量因素。

相对于双盲RCT,SAT缺乏一些关键的设计特征,例如缺少一个并存的对照组、随机分组接受治疗、入组患者对后续治疗分配不知情以及对受试者、研究者及结果评估人的设盲等。除此之外,由于SAT不包括与对照组的随机比较,无法直接量化治疗产品的疗效以及相关抽样的变化性,甚至可能无法对治疗效果进行科学合理的解释。基于以上特征,通过SAT解释疗效程度相对困难,甚至缺乏可靠性,因此只在特定情况下可以被考虑接受用于上市申请。为了指导SAT的设计、实施、解释、评估等,EMA提出了几点重要考虑因素,包括:

(1)终点的选择 (Choice of Endpoints)
(2)目标与试验人群(Target and Trial Population)
(3)外部信息的作用(Role of External Information)
(4)统计学原则(Statistical Principles)
(5)偏倚来源及可能的缓解策略(Sources of Bias and Potential Mitigation)

对于终点的选择,需要在方法学方面和不同的终点特征(如有效性、可靠性、可行性等)达到良好的平衡。同时,SAT的终点也必须能够分离治疗效果(Isolate TreatmentEffect),比如当缺乏明显治疗效果时,能观察到试验结果的主要终点的可能性微乎其微。由于试验中缺乏对照,用于解释SAT结果的外部相关信息非常重要。对于外部信息的使用和选择,EMA强烈推荐在SAT研究方案定稿之前与EMA征询科学建议。

对于SAT而言,得到无偏倚的预估是非常困难的。在SAT的设计、实施、分析及结果报告等一系列过程中有各种来源的偏倚,包括评估偏倚、随访偏倚、日历时间偏倚等,其中对应的缓解策略为:确保SAT终点足够客观,在不知道治疗时间点的情况下独立评估;在试验设计和开展过程中避免数据丢失;使用同时期的外部信息。

总之,SAT在特定情况下可用于确证治疗产品的疗效与安全性,但是否能支持上市申请仍应根据获得的科学性建议进行讨论。

参考来源:
[1].EMA website. Reflection paper onestablishing efficacy based on single arm trials submitted as pivotal evidencein a marketing authorisation. 17 April, 2023.

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