第54期 / 本文由奥来恩药政策略与非临床团队原创
支持FIH或早期临床试验的临床前研究计划，通常需要包括来自POC研究、临床前毒理学研究和BD研究的数据作为支持在人体中使用在研GT产品的有力科学依据，同时满足药监机构法规要求，并有助于指导早期临床试验的设计。FDA也鼓励申请人根据在研产品特点，结合3R原则以寻找潜在的动物试验替代方法。
中美双报_FDA IND/NDA/BLA_新药注册-奥来恩医药
近五年随着生物技术与生物技术产业的飞速发展，对基因治疗（Gene Therapy，GT）产品的关注与研发热忱日益增长。与小分子与抗体类药物相比，GT药物的开发更加复杂且充满挑战。正如FDA生物制品评估与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）主任Peter Marks博士在FDA的新闻公告中所说，“这一领域的科学发展是快节奏的、复杂的，并且在药品审查期间具有很多独特的问题，包括这些产品的作用机制、如何安全给药、以及药物在体内是否能够长期发挥治疗作用而不会产生不良反应。”
为了促进基因治疗产品的开发，FDA仅在2020至2022年期间，就发布了四篇与特定疾病类型相关的GT产品研发的指南终稿，旨在为新药公司（或申请人）提供技术与法规指导与建议。这些指南涵盖了罕见病、视网膜疾病、神经退行性疾病和血友病治疗领域，对特定疾病类型或适应症的GT产品的研发提供了特殊要求与考量要点。本期《奥来恩专家解读》着重介绍针对罕见病、视网膜疾病、神经退行性疾病和血友病的GT产品非临床研究考量要点，并结合我们的实际经验，为GT产品研发提供参考建议，供大家借鉴。
1.罕见病（Rare Disease）
根据美国孤儿药法案（Orphan Drug Act）的定义，罕见病是指在美国影响少于20万人的疾病。目前有超过7000种罕见病影响着近3000万的美国人。因此，针对罕见病治疗的GT产品的临床前研究考量要点具有较为广泛的适用性，不仅仅限定于某种特定的罕见疾病。
在GT产品的临床前研究中，概念验证（Proof-of-Concept，POC）研究中获得的临床前体内和/或体外的研究数据对于支持开展临床试验研究非常重要，特别是对于启动首次人体（First-in-Human, FIH）试验。POC研究与临床前毒理学研究应该包括拟开展临床试验的各方面，例如剂量范围与给药途径（Route of Administration，ROA）。另外，临床前研究数据也可用于支持临床试验的受试者（患者）入排标准、起始剂量选择、给药方案以及其他临床试验方案的细节的确定。
此外，动物种属和/或模型的合理选择对于非临床研究也是非常重要的。新药研发公司在IND申报中，应该提供充分且符合科学的在研GT产品的作用机制、药理学基本原理或可能具有的药效学作用的理由，并确保选择的一种或多种动物种属和/或模型可以展示与预期的人类反应非常相似的生物学反应。
特别需要关注的是非临床生物分布（Biodistribution，BD）研究对GT产品的临床前研究的重要作用。BD研究主要用于评估GT产品给药后药物在靶组织和非靶组织中的分布、存蓄以及清除的特征。有关组织转导和转基因表达的程度等数据与信息也可以通过BD研究获得。
因此，对于支持FIH或早期临床试验的临床前研究计划，通常需要包括来自POC研究、临床前毒理学研究和BD研究的数据作为支持在人体中使用在研GT产品的有力科学依据，同时满足药监机构法规要求，并有助于指导早期临床试验的设计。
在临床研究开发过程中，可能还需要增加其他的非临床研究，例如发育与生殖毒性研究，或者在生产工艺或处方有任何重大或明显改变时需要进行的桥接研究 （Bridging Study）。
由于临床前研究计划通常是针对特定的GT产品量身定制的，因此FDA也鼓励申请人根据在研产品特点，结合3R原则—减少、优化、替代（Reduce，Refine，Replace）以寻找潜在的动物试验替代方法。如果研发公司拟用替代方法进行临床前研究，我们建议与FDA进行早期沟通，讨论可替代方法的科学依据与可行性。
2.视网膜疾病（Retinal Disorder）
视网膜疾病往往会导致视力障碍和/或进行性视力丧失，并同时影响成人与儿童患者。目前，用于治疗视网膜疾病的在研GT产品通常采用通过玻璃体腔内注射或视网膜下注射的给药途径。由于目标器官的特殊性，针对治疗视网膜疾病的GT产品的临床前研究，FDA尤为关注以下几点。
临床前BD与毒理学研究应重点关注眼科方面的发现。其中，BD研究应包括表达的转基因产品从给药部位到目标眼部组织与非眼部组织的体内评估。对于毒理学研究，如果有任何异常的眼科改变或病变，应进行停药后观察，以评估这些异常改变（或病变）是否具有临床意义，并明确潜在原因是否与GT产品相关。如果具有相关性，还应确定发生频率与严重程度，以便进一步评估GT产品的潜在风险。
尽管啮齿动物（大鼠与小鼠）是最常用于临床前研究的动物种属和/或模型，但对于视网膜疾病，FDA建议考虑采用体型更大的动物。与啮齿动物的眼睛相比，兔子、猪或非人灵长类等体型较大的动物，其眼睛在大小与解剖结构方面与人类更为相似，并且无论是安全性方面还是GT产品的给药方面都可以提供更多相关的信息。
为治疗视网膜疾病，尤其是双侧和慢性疾病，可能需要GT产品的第二次给药（不仅仅是单次给药）。然而，解读临床前数据时需要考虑的一个因素是动物与人类的免疫反应可能不同，这意味着将GT产品再次注射到动物的同只眼或对侧眼时获得的数据可能不适用于临床受试者。因此，对于需要重复给药治疗视网膜疾病的GT产品，非临床研究提供的安全性信息比较有限。
3.神经退行性疾病（Neurodegenerative Disease）
神经退行性疾病包括了一大类异质性疾病，会影响成人和儿童患者，并导致中枢神经系统（CNS）或周围神经系统（PNS）功能逐渐出现障碍。针对治疗神经退行性疾病的GT产品的临床前开发，与其他GT产品的临床前研究计划类似，通常需要提供POC研究、非临床BD研究和临床前毒理学研究的数据与信息。对于这些研究，动物种属的选择是一个重要的考虑因素。尽管啮齿动物是最常用的动物种属，但它们的CNS和PNS要小得多，并且与人体解剖结构有很大不同。因此，FDA建议使用较大的动物以获取相关信息，例如猪或非人灵长类动物，因为它们具有与人类更相似的解剖结构。
在治疗神经退行性疾病时，神经行为测试是评估GT产品疗效的常用方法之一。在评估过程中，防止潜在的偏倚很重要。
4.血友病（Hemophilia）
血友病是一种由于缺乏某些凝血因子而导致严重出血的疾病，且根据缺少的凝血因子种类划分疾病类型。FDA指南侧重于为治疗血友病A（凝血因子VII）和血友病B（凝血因子IX）的GT产品开发提供建议。由于血友病C（缺乏凝血因子XI）与其他出血性疾病略有不同，因此不在本文的考虑范围内。
为评估治疗血友病的药物，GT产品在动物身上给药后应进行因子活性检测。其中，一个需要重点考虑的方面是临床前研究中使用的检测方法应与计划中的临床试验所使用的检测方法具有可比性。此外，由于血友病动物模型的建立已经非常成熟且在众多文献中发表过，因此，建议使用此类动物模型进行临床前研究。
GT产品是一个非常独特的新药研究领域，需要特殊的临床前计划支持在人体临床试验中使用这些产品的可行性。FDA的指南旨在帮助申请人应对GT产品在特定治疗领域的开发过程中遇到的挑战。
5.奥来恩如何帮助您高效成功完成GT产品的临床前与临床研究？
新药研发公司在开展GT产品临床前研究时必须考虑每一个细节。对于每一种GT产品的开发，没有“万能方法（One-Size-Fits-All Approach）”，因此，计划开展的临床前研究项目都应该针对特定的GT产品具体问题具体分析（Case-by-Case）、进行个性化定制研究，从而提高GT产品项目研发成功率。奥来恩的非临床团队在战略规划、方案设计及优化、数据评审以及与FDA沟通等方面都具有丰富的成功经验，可以为您制定个性化方案。同时，由奥来恩多学科成员组成的临床方案卓越委员会（Clinical Protocol Excellence Committee，CPEC），可以根据客户研发项目的需求提供临床试验方案撰写与优化的定制服务。团队凭借多年的FDA、NMPA、EMA及其他主要国际市场的药政法规与注册专长，借助FDA、制药行业以及临床实践的多年从业经验，已经成功为客户完成了包括多个基因治疗产品的50余种创新药（First-in-Class，FIC）临床试验方案的定制服务。奥来恩将与您齐心协力加速您的新药研发进程、并助力您的新药早日成功实现全球上市、造福患者。
信息来源：
[1]. FDA Continues Strong Support of Innovation in Development of Gene Therapy Products. January 28, 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-continues-strong-support-innovation-development-gene-therapy-products
[2]. FDA Guidance for Industry: Human Gene Therapy for Rare Diseases. January 2020. https://www.fda.gov/media/113807/download.
[3]. FDA Guidance for Industry: Human Gene Therapy for Retinal Disorders. January 2020. https://www.fda.gov/media/124641/download.
[4]. FDA Guidance for Industry: Human Gene Therapy for Neurodegenerative Diseases. October 2022. https://www.fda.gov/media/144886/download.
[5]. FDA Guidance for Industry: Human Gene Therapy for Hemophilia. January 2020. https://www.fda.gov/media/113799/download.
[6]. Rare Disease Database. Accessed April 2023. National Organization for Rare Disorders. https://rarediseases.org/rare-diseases/.
[7]. Lozier JN et al. Animal Models of Hemophilia and Related Bleeding Disorders, Semin Hematol, 2013; 50(2):175-184.
