第18期 / 本文由奥来恩团队原创
奥来恩编者按：
中美双报_FDA IND/NDA/BLA_新药注册-奥来恩医药
目前，对于基因治疗产品（Gene Therapy，GT）的研究热度持续增长，而由于其特殊性，药学研究（Chemistry，Manufacturing，and Controls，CMC）一直是新药企业密切关注的部分。4月25日，美国FDA CBER治疗产品办公室（Office of Therapeutic Products，OTP，前身为OTAT）举办了一场线上的Town Hall会议。本次会议FDA对基因治疗产品CMC方面的一些问题给出了建议。这里我们汇总了以下五个常见问题及其解答，供大家参考。
问题1：FDA是否允许申请人在基因治疗产品的关键临床试验期间实施生产工艺变更？
FDA强烈建议避免在关键临床试验期间实施生产工艺变更。临床试验期后期的生产工艺变更将会是监管机构在生物制品上市许可申请（BLA）的提交和评审过程中的重点关注问题之一。虽然监管机构理解在准备产品商业化扩大生产的过程中有生产工艺变更的需要，但是这会导致未来面临更多的挑战。第一，后期工艺变更使产品的临床安全性和有效性、以及标签的评估变得更加复杂。第二，早期制定的质量标准（Specification）无法完全反映后期商业化生产的变化。这会导致不合规（Out-of-Specification）批次数量的增加。
如果在关键临床试验期间实施了生产工艺变更，那么申请人需要进行变更前、后产品的可比性研究（Comparability Study）。可比性研究（Comparability Study）的要求会随着临床阶段的深入而不断提高。故后期变更的可比性研究比早期变更的可比性研究更为复杂，需要更稳健（Robust）的研究。如果无法证明变更前、后的可比性，可能还需要进行额外的临床研究。因此，FDA强烈建议避免在关键临床试验进行期间实施生产变更，若要进行工艺变更，应在生产变更实施前与FDA审评团队进行咨询。
问题2：表征检测（CharacterizationTesting）与放行检测（Release Testing）的区别是什么？
这两种检测的主要区别是检测目的不同。表征检测是为了获得产品信息；而放行检测是为了证明产品满足质量标准，可以放行使用。放行检测的结果需要报告在产品的COA（Certificates of Analysis）上，而表征检测不需要提供正式报告。但两种检测都需要在IND或BLA中提交。关于基因产品的表征在《奥来恩专家解读》第43期中有详细介绍。
问题3：在临床开发的哪一阶段需要验证放行分析方法（Release Assay）？
越早越好。很多有经验的基因产品申请人会在开始临床试验的早期阶段就进行分析方法验证。一般来说，在开始获取主要疗效数据（Primary Efficacy Data）的任何研究前均需对非药典方法（Non-Compendial Assays）进行方法验证。
问题4：FDA对临床1/2期与3期研究阶段产品的效力（Potency）检测的期望是什么？
效力检测与分析方法的发展是有挑战性的。效力检测的目的是确认给患者用药后产品可以发挥预期功能。因为产品差异较大，没有一种效力分析方法可以适用于所有的产品。效力分析方法需要根据每种产品特点专门设计，并体现产品的作用机制（Mode of Action）。在产品研发早期阶段，目的基因表达的效力方法是足够的；但是在后期开展有效性（Efficacy）临床试验用于支持上市申请之前，效力方法需要跟产品功能相关的，并且方法需要验证。在有些情况，采用单个效力方法是不足以证明产品的功能，而是需要通过一组效力方法从不同方面来证明。
问题5：多种方法可以用于检测腺相关病毒载体（Adeno-associated Virus Vector）产品中完整衣壳（FullCaspid)、部分衣壳（Partial Caspid）以及空衣壳（Empty Capsid）的比例。FDA对于完整衣壳的百分比有没有一个最低要求？
这是一个非常重要的话题。事实上，很多关于衣壳内容物（Caspid Contents）的表征以及完整衣壳、部分衣壳和空衣壳的组成方面的工作一直在进行。FDA并没有指定某种特定分析方法用于完整衣壳的放行检测。FDA也无法给出一个明确的的完整衣壳含量的百分数作为放行标准。
本场会议以问答形式为GT产品研发公司及申请人提供了监管信息，以便进一步促进GT药物的开发。关于GT产品的研发，FDA后续将会继续开展相关主题会议。奥来恩将会持续关注并为您提供相关咨询。敬请关注！
参考来源：
[1]. FDA OTP Town Hall: Gene Therapy Chemistry, Manufacturing, and Controls. April 25, 2023.
