第55期 / 本文由奥来恩药政策略与临床方案卓越委员会原创
“在确保患者安全与临床数据质量的前提下，合理平衡严格的科学标准与临床开发速度是GT产品研发成功的关键。加快GT产品的临床试验涉及制定科学合理的药政法规策略、优化临床试验流程与试验设计、受试者招募以及确保各方利益相关者之间的高效合作。”
中美双报_FDA IND/NDA/BLA_新药注册-奥来恩医药
基因治疗（Gene Therapy，GT）产品的开发在精准治疗领域有着举足轻重的地位。然而由于基因技术的快速发展与GT产品自身的特点，使得GT药物的临床开发更具有挑战性。在第54期《奥来恩专家解读》，我们介绍了FDA针对特定疾病治疗的GT产品非临床研究考量，这些疾病包括罕见病、视网膜疾病、神经退行性疾病和血友病。本期我们针对这些特定疾病的早期临床研究，结合我们的实际经验，为GT产品临床开发提供建议，供大家参考。如您需要进一步针对研发项目的定制服务，欢迎与我们进行深入沟通与交流。
1.GT产品临床研究总体考量
与传统临床试验相比，GT产品临床研究通常并不包括典型的临床I、II、III期试验。针对GT产品开展的临床试验会受到多种因素影响，如适应症、目标基因、基因递送载体以及类似产品的临床信息等。对GT产品的关键性剂量探索（Substantial Dose Exploration）一般会贯穿整个临床研究。如果试验中需要辅以侵入性外科手术程序（Invasive Surgical Procedure）的给药途径，例如用于治疗视网膜疾病的在研GT产品，通常采用玻璃体腔内注射或视网膜下注射给药，药监机构会要求申请人评估与手术操作相关的风险，在临床试验中采用分阶段方法（Staged Approach），并且需要详细描述给药过程以及相关器械的操作使用。
GT产品会通过引起体内基因表达或者细胞生物学特性的改变而产生作用，而这种作用在体内可能会长期存在，因此会增加和/或延长不可预测的风险。GT产品的临床研究为了评估和降低与GT产品相关的风险，如潜在插入性致癌（Insertional Oncogenesis），通常需要进行长期监测以及长期随访（Long Term Follow-Up），如某些AAV载体的GT产品，需要进行长达15年的长期随访。因此，在确保患者安全与临床数据质量的前提下，合理平衡严格的科学标准与临床开发速度是GT产品研发成功的关键。加快GT产品的临床试验涉及制定科学合理的药政法规策略、优化临床试验流程与试验设计、受试者招募以及确保各方利益相关者之间的高效合作。
2.加快GT产品临床开发策略
根据我们的知识与经验，对GT产品的临床开发为大家提供以下一些策略供参考。
（1） 制定科学合理的药政策略
GT产品研发从开始临床前研究到启动首次人体（First-in-Human）试验的时间相对较短。因此，采用“以终为始”的理念科学合理制定与规划GT产品开发的药政策略对于提高临床研究效率具有重要意义。与传统小分子化药和抗体类生物制品不同，GT产品的临床研究的总体时间相对较长，因此，充分利用FDA等药监机构的早期指导和加速程序对于缩短临床开发时间，提高研究效率非常重要。例如，FDA适用于GT产品的INTERACT以及其它类型会议，加快通道（Fast Track Designation，FTD）、突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation，BTD）、再生医学先进疗法（Regenerative Medicine Advance Therapy，RMAT）认定、优先审评等，有助于加快GT产品的审评与审批。由于应用于GT产品开发的新技术与组合产品的不断涌现，药监机构对创新的GT产品的监管也存在很多挑战。因此，GT产品研发公司在早期研发阶段就应该充分了解GT产品研发的法规要求，并明确药监机构的预期，尽早解决潜在开发风险将有助于避免GT产品开发的延迟，从而提高临床试验开发的效率。关于FDA RMAT认定，详见《奥来恩专家解读》第40期。
（2） 优化临床试验设计
对于GT产品的临床试验设计，应该基于对在研GT产品临床前研究和已上市或在研同类产品的全面了解，包括概念验证性（Proof of Concept，POC）试验、产品作用机制以及临床前安全性试验的数据与信息，考虑更适用于GT产品的临床试验设计，如自适应设计（Adaptive Design），根据不断积累的数据集进行修改，优化样本量、疗效评估以及试验持续时间，从而加快试验进程。此外，FDA也鼓励新药研发公司考虑伞式试验设计（Umbrella Trial Design），能同时评估针对某一种特定疾病或适应症的不同版本（Multiple Version）的GT产品，减少受试者人数、更快获得产品安全性与有效性信息，优化临床试验流程与管理，提高产品研发的灵活性与高效性。例如，对于嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞产品（FDA按照基因治疗产品进行监管），通过改变CAR蛋白结构域增加CAR活性或改变细胞来源等方式形成不同版本CAR-T细胞产品，申请人可以考虑采用伞式试验设计，共用对照组，快速识别出更安全或更有效的产品来简化早期临床开发。
（3）加强受试者招募与全球合作
用于治疗罕见病的GT产品，在临床试验的患者招募具有更多挑战。新药研发公司需要考虑多种招募策略，例如与患者倡导团体、医疗保健提供者合作，利用在线平台，甚至考虑与学术机构、研究机构以及临床CRO的合作，利用国际研究网络，共享资源与专业知识，加快患者招募以及临床试验。
（4）利用真实世界证据与高效数据收集与分析
对于GT产品临床研究，可以考虑将真实世界证据（Real-Word Evidence，RWE）纳入试验设计，提供额外的产品有效性和安全性信息，有助于加快获得试验结果。此外，采用电子数据采集系统，特别是实时数据采集与分析电子系统，并利用先进的分析工具来简化数据收集和分析，有助于提高数据质量并加快决策过程，从而减少整体临床试验时间。
（5）保持与药监机构的有效沟通
GT产品的开发较为复杂，在临床研究的整个过程保持与FDA等药监机构的频繁、持续沟通，明确药监机构的预期，积极有效解决问题，确保整个临床试验过程的合规性，对于早日实现成功上市非常重要。关于如何在GT产品研发早期获得FDA指导，详见《奥来恩专家解读》第42期—细胞和基因治疗产品如何在研发早期获得FDA的指导。
3.奥来恩如何帮助您高效成功完成GT产品的临床前与临床开发？
GT产品的临床前与临床开发都是针对每一种特定的GT产品的定制研究，需要具体问题具体分析（Case-by-Case）制定科学合理的开发策略与计划，提高GT产品项目研发成功率。奥来恩的非临床团队在战略规划、方案设计及优化、数据评审以及与FDA沟通等方面都具有丰富的成功经验，可以为您制定个性化方案。同时，由奥来恩多学科成员组成的临床方案卓越委员会（Clinical Protocol Excellence Committee，CPEC），可以根据客户研发项目的需求提供临床试验方案撰写与优化的定制服务。团队凭借多年的FDA、NMPA、EMA及其他主要国际市场的药政法规与注册专长，借助FDA、制药行业以及临床实践的多年从业经验，已经成功为来自中国，美国和欧洲的客户完成了包括多个基因治疗产品的50余种创新药（First in Class, FIC）临床试验方案的定制服务。奥来恩将与您齐心协力加速您的新药研发进程、并助力您的新药早日成功实现全球上市、造福患者。
信息来源：
[1]. FDA Guidance for Industry: Studying Multiple Versions of a Cellular or Gene Therapy Product in an Early-Phase Clinical Trial, November 2022.
[2]. FDA Guidance for Industry: Expedited programs for Expedited Programs for Serious Conditions-Drug and Biologics, May 2014.
[3]. FDA Guidance for Industry: Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions, February 2019.
[4].《奥来恩专家解读》第54期，针对特定疾病治疗的基因产品研发的非临床研究。2023年5月。
[5].《奥来恩专家解读》第42期，细胞和基因治疗产品如何在研发早期获得FDA的指导。2022年8月。
[6].《奥来恩专家解读》第40期，RMAT—FDA专用于再生医学疗法的特殊认定。2022年7月。
