奥来恩编者按：
12月8日，FDA同时批准了两个具有里程碑意义的基因疗法—Casgevy和Lyfgenia。这是FDA第一次批准用于治疗12岁及以上患者镰状细胞病（Sickle Cell Disease，SCD）的基于细胞的基因疗法（GT）。其中，Casgevy是FDA批准的首个利用新型基因编辑技术的疗法，标志着基因治疗领域的创新进步。针对此适应症，Casgevy和Lyfgenia均获得了孤儿药认定、快速通道资格、优先审评和再生医学先进疗法认定。
SCD疾病
SCD是一组遗传性血液疾病，在美国影响着约10万人，主要患病人群为非裔美国人，存在显著未满足的医疗需求。SCD的主要问题是血红蛋白（红细胞中的携氧蛋白）的突变，这种突变导致红细胞形成“新月形”或“镰刀形”，进而限制血管中血液的流动以及氧气的输送，导致剧烈疼痛和器官损伤，也称之为血管闭塞事件/危象（Vaso-occlusive Event/Crisis，VOE/VOC）。此类事件或危象的复发可能导致危及生命的残疾和/或早亡。
Casgevy
Casgevy由Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics联合开发，用于治疗12岁及以上患有复发性VOC的SCD患者，是FDA批准的第一个利用CRISPR/Cas9基因编辑技术修饰患者造血干细胞的疗法。CRISPR/Cas9可定向切割目标区域的DNA，从而能够在切割处准确编辑（删除、添加或替换）DNA。修饰后的血液干细胞被移植回患者体内，在骨髓中植入（附着和繁殖），并增加胎儿血红蛋白（HbF）的产生。HbF是一种促进氧气输送的血红蛋白。在镰状细胞病患者中，HbF水平升高可防止红细胞镰状化。Casgevy的安全性和有效性通过一项正在进行的针对成人和青少年SCD患者的单臂、多中心试验进行评估。试验的主要疗效终点是在24个月的随访期间至少连续12个月没有严重的VOC发作。该试验共有44名患者接受Casgevy治疗，在31名随访时间充足的患者中进行的评估显示，29名（93.5%）达到了主要疗效终点。所有接受治疗的患者均成功移植，没有患者出现移植失败或移植排斥。试验中最常见的副作用是血小板和白细胞水平低、口腔溃疡、恶心、肌肉骨骼疼痛、腹痛、呕吐、发热性中性粒细胞减少症（发烧和白细胞计数低）、头痛和瘙痒。
Lyfgenia
Bluebird Bio研发的Lyfgenia被批准用于治疗12岁及以上患有SCD伴VOE的患者。Lyfgenia通过慢病毒载体（基因递送载体）修饰患者的造血干细胞基因，产生成人血红蛋白（HbAT87Q—一种基因疗法衍生的血红蛋白，能够降低出现镰状化和血流阻塞的风险），然后将这些经过修饰的干细胞回输至患者体内。Lyfgenia的安全性和有效性评估是基于一项对12至50岁SCD伴VOE病史患者进行的24个月的单臂、多中心研究。根据输注Lyfgenia后6至18个月内VOE完全消退（VOE-CR）来评估有效性。在此期间，32名患者中有28名（88%）达到了VOE-CR。最常见的副作用包括口腔炎、血小板、白细胞和红细胞水平低下，以及发热性中性粒细胞减少症（发烧和白细胞计数低）等。值得注意的是，接受Lyfgenia的患者曾经发生血液恶性肿瘤，其标签中包含血液恶性肿瘤的风险警告。接受该产品的患者应对这些恶性肿瘤进行终生监测。
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[1] FDA. FDA Website. FDA Approves First Gene Therapies to Treat Patients with Sickle Cell Disease. December 08, 2023. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease.
