第50期 / 本文由奥来恩团队原创
奥来恩编者按
1. ADC给药策略的关键点是？
ADC的不同组成部分都可能影响药物的安全性和/或有效性。从安全角度看，即使是细胞毒性小分子的系统暴露量轻微增加，都可能会引起明显的剂量限制性的不良反应。因此，ADC最佳给药策略的选择需要仔细考虑抗体和小分子药物之间的药代动力学（Pharmacokinetics，PK）和药效学（Pharmacodynamics，PD）差异。在药物开发早期全面了解ADC与其组成部分的PK和PD特征，以及这些特征与安全性和有效性的关系对于优化ADC临床给药方案至关重要。
2. ADC的临床药理学考虑要点有哪些？
（1）生物分析方法（Bioanalytical Approach）
ADC生物分析方法应参照ICH指南《M10生物分析方法验证》的要求进行验证和报告。一般来说，从首次人体（First-in-human）试验开始，ADC及其组成部分应采用已验证过的分析方法进行评估。
（2）量效关系与暴露-效应分析（Dose- and Exposure-Response）
除了评估ADC的量效关系外，还应针对ADC及组成部分的安全性和有效性进行暴露-效应分析。这些分析有助于支持剂量方案的选择与调整。
（3）内源性因素（Intrinsic Factor）
肾脏或肝脏损伤、药物基因组学、体重、年龄、性别、种族、族群等可能影响ADC或其组成部分暴露量的内源性因素应通过以下两种方式进行评估：
1）临床研究中的群体药代动力学（Population Pharmacokinetics）分析；
2）针对患者亚群进行的专门研究。
（4）QTc评估
所有ADC研发项目都应提交QT间期延长的风险评估和拟评估计划。QTc评估应侧重于非偶联小分子药物（Unconjugated Payload，即不与抗体结合的游离小分子药物）、连接子和任何药理学相关的代谢产物。
（5）免疫原性（Immunogenicity）
ADC引起的免疫反应可能来源于其任何一个组成部分。因此，应对ADC进行多层免疫原性评估，包括检测ADC抗药抗体（Anti-Drug Antibodies，ADAs）的确认性评估。
（6）药物相互作用（Drug-Drug Interaction，DDI）
研发ADC时应使用细胞色素酶（CYP）和转运体相关分析，将非偶联小分子药物和ADC相关组成部分作为抑制剂、诱导剂和底物开展体外DDI研究。基于参与ADC中小分子药物及其具有药理活性的代谢产物的代谢酶与转运体的体外表征、小分子药物毒性和/或对有效性的增益情况，FDA建议申请人将非偶联小分子药物作为底物进行体内DDI评估。
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