奥来恩药政前沿 | FDA《细胞与基因治疗产品开发常见问答》指南草案行业反馈总结

2024年11月，美国FDA发布了《细胞与基因治疗产品开发的常见问答》指南草案（详见《奥来恩药政前沿》第76期）。该草案旨在为细胞与基因治疗（CGT）产品的开发提供指导。在公众意见征询期间，FDA收到了来自美国药品研究和制造商协会（PhRMA）、生物技术创新组织（BIO）和美国基因与细胞治疗协会（ASGCT）等团体的18条重要评论。这些评论主要集中在要求FDA提供更多阐释、细节以及增强法规政策的灵活性等方面。本期《奥来恩药政前沿》将梳理并总结各利益相关方对CGT指南提出的关键建议，以呈现行业动态。

1. 给予非传统研究设计更多灵活性

PhRMA建议FDA在CGT产品开发中给予更多灵活性，特别是在使用自然史对照时。虽然自然史对照在开发CGT产品中具有重要意义，但PhRMA希望FDA允许申请人合理使用参考指南中的其他外部对照数据，包括来自其他临床试验的数据和真实世界数据（RWD），并根据每个项目的具体情况进行灵活调整。

2. 产品放行与表征试验

鉴于FDA目前对于通行产品不要求进行表征测试的现状，ASGCT强烈要求FDA提供更多详细信息，解释为何在临床试验申请（IND）提交时需要将表征试验作为必要内容。ASGCT认为，这将增强政策的透明度和可理解性，帮助申请人更好地遵循相关要求。

1. 增加致瘤性研究的替代方案

BIO建议FDA在缺乏药理学相关动物模型的情况下，允许申请人使用体外或计算机模型作为致瘤性研究的替代方案。此外，BIO希望FDA将CGT治疗的替代终点指导纳入指导原则，以提供更灵活的研究路径。

2. 明确不同数据来源的可接受性

ASGCT指出，由于大多数CAR-T细胞疗法缺乏已建立的动物模型，因此需要FDA明确其是否接受不同来源的数据组合，以帮助申请人解决因缺乏动物模型而面临的问题。

1. 说明加速批准的终点选择

PhRMA要求FDA更清晰地说明加速批准药物的终点选择标准，以及在开发罕见病CGT时需要考虑的因素。

2. 明晰关键环节的考量标准

BIO希望FDA能够清晰表明IND和生物制品上市申请（BLA）主要文件（Master File）的可接受程度，同时，明确针对不同学科的pre-IND会议和pre-BLA会议的具体考量因素。

3. 优化临床暂停相关政策

BIO建议FDA修订临床试验暂停（Clinical Hold）相关政策，允许申请人通过电话沟通等方式与FDA进行交流，以确保申请人能够准确、清晰地了解FDA的意见，避免不必要的试验暂停。

4. 增加中期临床终点（Intermediate Clinical Endpoint）信息披露

对于加速批准，FDA在指南中表示，可以接受可预测临床获益的中期临床终点或替代终点。ASGCT希望FDA能够提供更多与中期临床终点相关的具体信息，以便行业更好地把握加速审批的标准和流程。

1. 增加申请材料页数灵活性

PhRMA建议FDA遵从最新版的《处方药用户付费法案》（PDUFA VII），在申请材料页数的要求上增加灵活性，并至少能够取消对申请材料附件的页码限制，以适应复杂的申报需求。

2. 设置专门的CMC主题会议

为了确保申请人能够及时与FDA讨论关键的化学、生产和控制（CMC）问题，PhRMA希望FDA设置一个专门的以CMC为主题的INTERACT （INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER/ CDER ProducTs）（或其他）会议。

3. 反对在INTERACT会议前完成概念验证研究（Proof-of-Concept）

FDA在指南中要求申请人在举办INTERACT会议之前完成一些概念验证研究。PhRMA对此表示反对并指出，依据相关法规，概念验证研究的相关内容已被允许在INTERACT会议上进行充分讨论。