药政前沿 | FDA发布新型联合用药中抗癌药物的研发指南草案

在肿瘤领域，新型联合用药的传统评估采用多臂随机对照试验设计，涵盖联合用药组、各单药治疗组以及非单药的标准治疗组（见图1）。这种析因试验设计不仅有助于评估联合用药及各单药相较于标准治疗的安全性与有效性，还能明确各单药在联合治疗整体疗效中的具体贡献。

适应性析因试验设计有望提高新型联合用药的研发效率。该设计在初期将所有受试者按照析因设计原则随机分配到预设的各个试验组，同时允许申请人在进行其他调整的基础上，终止可能无效的试验组。这不仅有助于减少整体试验所需的受试者总数，还降低了受试者暴露于潜在低效治疗的风险。

使用外部数据证明单个药物对整体联合用药方案的疗效贡献，其合理性受到多个因素支持，包括：1）该联合用药方案具有充分的生物学合理性；2）疾病的自然史高度可预测；3）已证实该药物单药使用的疗效不及与其他类别药物联用的疗效；和/或4）预期该联合用药的治疗效果非常显著。总体而言，应考虑各类外部数据的优势与局限性，且使用此类数据支持疗效贡献的任何计划均应提前与FDA审评部门沟通。

• 两种或多种在研药物：申请人应在研发过程中尽早评估各单药的疗效贡献，为联合用药的研发提供参考。了解疗效贡献情况有助于申请人依据2013年《联合开发指南》的推荐标准，判断联合开发方式是否合适。

• 一种在研药物与一种获批用于不同适应症的药物：针对这种情况，指南强烈推荐开展随机对照试验，以获得充足数据，证明该在研药物与获批药物对新型联合用药疗效的各自贡献。此外，在这种新型联合用药开发方案中，使用外部数据来源来支持各单药对疗效的贡献存在更大的不确定性。

• 两种或多种分别获批用于不同适应症的药物：对于这种情况，推荐开展随机对照试验，以提供充分数据证明每种获批药物对该新型联合用药效果的贡献。已上市药物在其他适应症中积累的广泛临床经验以及既有的安全性和有效性评估，可能有助于降低使用外部数据判断疗效贡献的不确定性。