药政前沿 | FDA与ASCO提出肿瘤药物研发中剂量优化的策略

相比于最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose，MTD）模式，肿瘤药物研发需要更全面地评估药物的安全性和耐受性。安全性评估应包括不良事件（Adverse Event，AE）类型、发生频率和发生时间（首轮治疗周期内还是迟发性），以及低级别毒性反应的收集——尤其是那些有症状且会影响生活质量和依从性的毒性反应。1级和2级毒性反应的发生率和持续时间是考量耐受性的重要因素，尤其对于预计需要长期持续用药的治疗，如转移性肿瘤患者。

剂量优化计划中纳入足够数量的患者至关重要，这有助于充分揭示剂量-效应和暴露-效应关系，进而评估药物安全性与疗效。剂量-效应关系与暴露-效应关系可直接评估或通过效应替代指标来评估。研究者和申请人可根据药物的已知特性制定计划，包括分子或药物类型、候选药物及同类疗法的非临床剂量-效应曲线、靶点结合情况、治疗指数、安全性和耐受性特征、患者群体（如老年人群与年轻人群）及疾病发病率。研发策略还可考虑该药物未来应用于联合疗法的可能性。

在肿瘤学领域的现代药物研发模式中，研发者应认识到MTD并不一定代表最佳治疗剂量。在确定最佳剂量时，应兼顾药物的疗效与安全性。在缺乏强有力的非临床证据表明剂量-效应关系不存在平台期的情况下，I期试验的主要目标应是明确剂量范围。为实现该目标，可通过基于模型或模型辅助的研究设计，这类设计已被证明优于传统的算法设计方法：即先确定一个安全剂量范围，随后进行剂量探索试验，在选定范围内评估疗效。或者，也可在同时评估疗效与毒性的设计中对两者进行评估。对于预计单药疗效不显著的药物，也可考虑与联用药物一起开展剂量优化策略。

广泛纳入多样化人群对剂量优化至关重要，有助于在不同亚组人群中评估剂量反应关系，并为后续探索人群差异性的相关研究提供依据。若招募过于同质化的人群，可能限制对药物暴露（药代动力学）的变异程度的理解，而纳入能反映获批后用药人群特征的患者（例如在年龄、体能状态及合并症方面），有助于表征药物的安全性与耐受性，并减少新药获批上市后在临床应用中遇到的问题。实际上，与传统剂量递增试验相比，剂量优化试验可能需要更多的受试者，但如果入组标准适当放宽，试验的患者招募速度可能会更快。

理解药物的药效动力学（Pharmacodynamics，PD）对实现其最佳使用至关重要，这需要全面评估“剂量与暴露量”与“疗效与毒性”之间的关系。第一步是使用已建立的药物计量学技术（Pharmacometric Techniques）建立一个可靠的群体药代动力学（Pharmacokinetics，PK）模型。该模型应充分考虑所有可识别的变异来源，既包括个体间变异的简单协变量（如年龄、性别、肾功能、药物代谢酶基因型），也包括潜在的个体内变异，尤其是对于长期口服药物。

虽然详细的PK研究通常在I期临床试验进行，但群体PK研究（包括在慢性口服给药情况下的纵向评估）也可在随机剂量探索的II期研究中开展。这将有助于清晰地评估暴露-效应关系和暴露-毒性关系，并评估个体变异程度，从而识别可能影响药物的治疗指数的因素。