奥来恩药政前沿 | FDA拟引入“合理作用机制”通道以加速超罕见病治疗药物审批

第108期 / 本文由奥来恩团队原创 

2月23日，美国FDA发布了基于“合理作用机制（Plausible Mechanism）”框架的指南草案，用于指导个体化疗法（Individualized Therapies）的开发。若该指南最终定稿并正式实施，将为针对特定基因缺陷且致病机制明确的个体化药品和生物制品开辟一条更具可操作性的新监管路径。 

美国卫生与公共服务部部长 Robert Kennedy Jr. 在周一的记者会上介绍了这一新通道。他表示，这一机制旨在使监管逻辑与疾病生物学特征更加匹配。对超罕见疾病（Ultra-Rare Disease）而言，由于患者数量极少，开展随机对照试验（Randomized Controlled Trails，RCT）往往并不现实。因此，未来此类疗法有望仅基于一项充分且良好对照（Adequate and Well-Controlled，AWC）的临床研究加上确证性证据（Confirmatory Evidence，CE），即可获得批准。 

FDA局长 Marty Makary博士在记者会上表示，美国目前约有3000万罕见病患者，约占总人口的1/11。然而，现有医学体系与药物研发模式主要围绕常见病设计，导致罕见病疗法研发面临投入不足、临床研究实施困难、审批路径不清晰等挑战。 

Makary指出：“长期以来，FDA对罕见病治疗药物的审评标准在实践中往往较为复杂且严格，给研发企业带来较高门槛。但与此同时，罕见病药物目前已拥有强有力的多项激励政策——加速审评（Expedited Review）、临床试验税收抵免、延长市场独占期，以及一旦获批后就能获得可转让优先审评券（Priority Review Voucher），其市场价值高达1-2亿美元。”他进一步强调，“FDA首次通过发布的指导性文件，为超罕见病药物研发者提供一种可基于患者个体经验与多源证据的加速或常规批准路径，具有重要的政策意义。” 

根据指南草案，所谓 “个体化疗法”，是指针对某一疾病或病症中特定病理生理异常而开发的的疗法。此类疾病通常仅影响少数患者，因此难以通过RCT进行验证。指南指出，个体化疗法必须以特定的基因、细胞或分子异常为靶点，并以纠正或修饰疾病根本致病机制为设计目标。 

虽然该指南重点讨论了基因编辑与RNA疗法，例如反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides），但FDA也明确表示，该框架也可扩展至其他针对疾病根源的个体化疗法。此外，FDA要求申请人提供充分的非临床与临床研究数据，以及药物的化学、生产和质量控制（Chemistry，Manufacturing，and Controls，CMC）数据，以支持疗法审批。 

指南还强调，对于拟基于该框架为个体化疗法提交上市申请的申请人，应在确定患者及相应基因靶点后尽早规划证据生成策略，以支持其产品的安全性和有效性。鉴于个体化疗法临床试验样本通常非常有限，应尽早规划有助于从多渠道系统收集数据，并作为支持性证据，为未来上市申请提供更完整的数据基础。 

此外，FDA补充，前期规划还应涵盖相应的CMC方案，以确保安全性与有效性数据的生成，并支持后续产品许可。 

要符合该新通道的条件，申请人需首先明确导致疾病的异常机制，证明其治疗手段可针对该根本原因或相关生物通路，同时基于未治疗患者的自然病程数据进行评估，并持续证明治疗在患者中具有积极临床表现。 

若申请人寻求传统批准，则通常仍需证明治疗能够改善临床结局、延缓疾病进展或对被认为可预测临床获益生物标志物产生积极影响。 

FDA在声明中进一步指出，由于基因编辑技术针对特定DNA序列具有高度特异性，因此，针对同一基因不同突变位点的疗法可纳入同一项产品申请进行管理，并通过主方案（Master Protocol）在单一临床试验中进行评估。在此基础上，若已有充分数据支持，“合理作用机制”框架还可进一步外推，用于支持新增的基因编辑变体，从而覆盖原临床试验未纳入的其他突变类型的患者。 

FDA同时强调，在此类研究背景下，AWC临床试验样本量可能较小，因此研究结果更应该足够可靠，以排除偶然性发现。FDA在评估疗效时将综合考虑疾病本身特征、证据总体强度，以及个体化疗法临床研究的实际可行性。 

FDA药品评估与研究中心（CDER）代理主任 Tracy Beth Høeg 在发布会上表示，依据“合理作用机制”框架的审评标准并未降低，只是改变了审评方法，使FDA能够在在更符合科学和临床现实的前提下，对一类具有相似生物学基础的疾病进行集中审评。她指出，对于采用类似基因编辑或反义寡核苷酸疗法的产品，FDA希望通过这一框架能显著加快审批流程、缩短开发周期。在理想情况下，该机制还可能推动并实现从临床研究申请（IND）阶段到II期、III期临床试验的无缝衔接，从而加快超罕见病治疗的临床和上市进程。