奥来恩药政前沿 | FDA发布细胞与基因治疗产品CMC开发灵活性最终指南

对于CGT产品，申请人可采用的灵活性策略：

1. 采用与临床研究阶段相适配的现行药品生产质量管理规范（Current Good Manufacturing Practices，CGMPs）；

2. 制定符合临床研究阶段的产品放行标准；

3. 采用基于风险的可比性研究方法；

4. 在CMC研发中利用已有知识；

5. 在产品研发与评估中采用自愿性共识标准。

CMC方面，申请人可采用的工艺验证灵活性策略：

1. 制定工艺性能确认（Process Performance Qualification，PPQ）方案。该方案提供BLA申请时PPQ批次数量的科学依据，以及在上市许可获批后放行临床或商业PPQ批次，来支持PPQ研究的完成；

2. 若PPQ批次符合商业放行标准且在有效期内，FDA可考虑在BLA获批后允许这些批次用于商业用途；

3. 满足IND阶段放行标准的PPQ批次，也可用于临床试验。

商业化质量标准的灵活性：

1. 申请人在BLA申报阶段，就可以制定与产品特性、生产工艺及可用批次数量匹配的产品放行策略；

2. 若分析方法验证策略具备科学依据，可使用较少批次，甚至单个代表性批次开展相关研究；

3. 申请人可基于上市后生产经验，与FDA沟通是否需要重新评估产品放行标准，从而逐步建立更具统计学意义的放行标准。

其他灵活政策：

1. 采用临床批次的稳定性数据，支持商业批次的有效期设定；

2. 对于小批量或个体化批次，可酌情豁免留样要求；

3. 对于一些放行检测，可以采用替代分析方法，减少样品用量或缩短检测时长。

在行业近期举办的公开会议上，Allogene Therapeutics首席技术官Ben Beneski表示，这份最终指南对产品工程批次或数据集有限的实际情况极具价值。他强调：“采用全生命周期思路，在数据积累后调整或重置质量标准，是指南中非常重要的灵活点。”

Beneski指出，若为质量标准设定固定数值，即便范围放宽，也可能无法反映全部的工艺变更。部分批次看似已接近标准限度，实际只是正常波动，并非生产工艺异常。随着数据积累，质量标准需要持续评估并修订。

同样的情况也适用于商业化质量标准。如果申请人根据临床经验制定标准，而这些临床经验又来自少量批次，就可能会发现工艺的变异度实际上比预想的更大。

CBER的CGT部门主任Kimberly Schultz表示，FDA倡导采用全生命周期方法制定质量标准，具体方式可因产品类型而异。如果一种产品的生产批次有限，就很难为其制定有实际意义的放行标准。例如，对于自体产品，需要在临床试验过程中积累不同患者间潜在差异性的相关经验，从而为商业化阶段批次放行标准的制定提供依据。

不过，目前行业中存在两个方面的困惑：如何设定可接受标准，以及关键质量属性是否属于安全性属性。

Schultz解释说，我们确实建议在研发阶段设定宽泛的可接受标准。这些标准并非限制性标准，但如果某一批次的生产工艺因某种原因超出了这一宽泛的正常范围，就需要及时与FDA沟通，确保针对该批次的患者监测和风险控制措施是恰当的。

Schultz还表示，在质量属性是否属于安全性属性存在争议的情况下，FDA拥有比申请人预想的更大的灵活性。例如，FDA并未设定CAR‑T细胞载体拷贝数的预设限值。

FDA希望企业提供临床前研究和工程批次的信息，从而为制定初始批次的放行标准提供依据。相关沟通可在pre-IND会议中充分开展。