第118期 / 本文由奥来恩团队原创
奥来恩编者按
近日，美国FDA提出一系列监管改革措施，旨在推动药品生产方式现代化，并提高供应链透明度。FDA在一项拟议法规中表示，将允许采用“中心—分支（Hub-and-Spoke）”分布式制造（Distributed Manufacturing，DM）模式的企业以单一实体进行注册，同时明确参与美国药品供应链的境外生产场所在何种情况下需要向FDA进行生产场所注册。
从政策取向来看，这项拟议法规同时体现了FDA的两项监管目标：一方面，支持先进制造技术和新型生产模式，降低不必要的行政负担；另一方面，提高对全球药品供应链，特别是上游境外生产活动的可见性和可追溯性。
根据现行注册法规，采用“中心—分支”模式运营的生产企业，即便作为一个整体开展生产活动，也需按照多个独立生产场所分别进行注册。FDA此次提出的拟议法规，将允许此类生产场所整合为一个注册主体，从而简化注册流程。
FDA药物评价与研究中心（CDER）代理主任Michael Davis表示，FDA正拟议修改生产场所注册相关法规，使其能够真实反映分布式制造的实际运行模式——即作为一个单一生产场所开展运营。这些修改将帮助创新型生产企业更加高效地开展运营，同时有助于FDA更加清晰、准确地了解药品的生产方式和生产地点。
FDA指出，现行要求药品生产企业（Drug Manufacturing Establishments，DMEs）提交多个独立注册信息的规定，对行业“造成了不必要的负担”，并可能阻碍分布式制造模式的应用与实施。
02 明确分布式制造模式的监管定义
FDA将分布式制造模式定义为：一种去中心化生产策略，即将由原材料、软件和设备组成的核心生产平台，部署至位于不同地点的多个生产厂中。
在制定该拟议法规过程中，FDA参考了2022年10月发布的一份讨论文件中收到的相关意见。该讨论文件主要围绕分布式制造技术的技术特点，以及其是否符合药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practices，GMP）要求等问题展开讨论。
03 明确境外生产企业的注册要求
此次拟议法规还进一步明确了境外药品生产企业的注册和药品登记要求，尤其针对生产的原料药（Active Pharmaceutical Ingredient，API）最终通过中间生产企业进入美国药品供应链的境外生产场所，要求其在FDA完成注册和登记。
根据现行法规，药品在进入美国市场前，若还需在另一家境外生产企业进一步生产加工，则该境外企业无需向FDA注册相关产品。
然而，2022年通过的《预防大流行病法案》（PREVENT Pandemics Act）第2511条已对《联邦食品、药品和化妆品法》（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act，FD&C Act）第510(i)条（21 U.S.C. 360(i)）作出修订，明确规定所有参与制造、生产或加工供最终进口或拟进口美国的药品的境外生产场所，均需向FDA进行注册，无论该药品在进入美国之前是否还会在美国境外其他场所进行进一步生产或加工。
FDA表示，此项调整旨在提高监管机构对上游生产活动的可见性，增强其识别和应对潜在供应链风险的能力。当药品中的活性成分最终进入美国药品市场时，FDA应具备准确追溯其来源的能力。弥补境外生产场所注册方面的监管空白，是提高供应链透明度、保障患者权益的重要一步。
奥来恩解读：对中国药品与原料药企业的主要潜在影响
FDA本次拟议法规并不是简单的注册程序调整，而是美国药品制造监管模式变化的一个重要信号。对中国药企而言，本次拟议法规最值得关注的是：只要产品最终进入美国市场，相关境外生产场所即可能需要完成FDA注册，即使企业并不直接向美国出口。
主要影响包括：
- 原料药企业需追踪产品最终流向：不能仅根据直接客户所在地判断是否涉及美国监管。企业应了解原料药是否最终用于美国上市药品。
- 申请人需向上游核查供应链：美国药品申请人和制剂企业应确认所有相关境外生产场所，包括原料药及关键加工场所，是否已完成FDA注册。
- 注册后可能增加FDA检查风险：完成注册后，相关场所可能被纳入FDA风险评估和监督检查范围，因此企业还需同步提升CGMP、数据完整性和检查准备水平。
- 不能等最终法规发布后再行动：FDA明确表示，境外生产场所的相关法定义务已通过《PREVENT Pandemics Act》生效。本次拟议法规主要是进一步澄清和落实这些要求。
对中国药品和原料药企业而言，当前最重要的并不是等待最终法规发布，而是尽快了解产品的最终流向、核查上游生产场所的注册状态，并确保供应链信息、质量体系和FDA申报资料能够经得起追溯和检查。
