奥来恩药政前沿 | FDA三份最终指南释放明确信号：癌症临床试验入组标准从“保守排除”走向“科学纳入”

入组和排除标准的首要目的仍然是定义适当的研究人群并控制受试者风险。FDA此次并非要求申请人简单地“降低门槛”，更不是要求所有肿瘤试验采用统一、更宽松的标准。真正发生变化的是FDA对“为什么要排除这类患者”提出了更高要求。过去很多肿瘤研究的入组标准具有较强的模板化特点。例如，同一治疗领域的不同试验可能长期沿用相同的ECOG⁶评分、固定的14天或28天洗脱期，以及高度类似的肝肾功能和血液学阈值。这些标准最初可能具有合理的安全性考量，但随着临床开发推进，如果已经积累了越来越多的PK、暴露-反应、安全性和药物相互作用数据，继续机械地沿用早期标准可能已经缺乏充分的科学依据。

因此，这三份指南背后的核心监管原则可以概括为：限制性入组标准需要科学依据；入组和排除标准应针对具体药物、疾病、目标人群和研究目的制定，并随着药物开发过程中安全性、PK/PD及其他临床信息的积累持续重新评估。这意味着，在未来FDA审评中，“这是公司标准模板”“既往方案也是这样规定”或者“同类试验通常如此”本身可能越来越难构成充分的监管依据。

体能状态是肿瘤临床试验最常见的入组标准之一。传统临床研究通常倾向于纳入ECOG PS 0-1的患者，而将功能状态较差的患者排除在外。FDA此次明确提出，ECOG PS 2或KPS⁷ 60-70的患者原则上应被纳入临床试验，除非存在基于已知安全性风险的科学或临床理由支持排除。

FDA同时强调，后期临床试验，特别是Phase 2/3⁸研究，通常应更好地反映药物未来实际使用的目标人群。这一建议具有较大的临床开发意义。一方面，ECOG PS较差的患者可能发生更多不良事件、治疗中断或脱落，因此纳入这些患者确实可能增加试验实施和数据解释的复杂性；另一方面，如果这些患者在药物上市后会实际接受治疗，却在注册研究中被系统性排除，那么上市前获得的安全性和疗效数据可能无法充分回答真实临床环境中的用药问题。FDA因此建议申请人：

• 根据药物未来预期使用人群制定PS标准，而不是简单沿用传统的ECOG 0–1；

• 随着早期安全性和疗效数据积累，在开发过程中持续重新评估PS标准；

• 对确需排除低PS患者的情况，在方案中明确说明科学及临床依据；

• 如果入组人群PS范围较宽，可考虑将PS作为随机分层因素；

• 若存在安全性顾虑，可设置预先定义的ECOG ≥2探索性队列，以逐步积累安全性数据；

• 除研究者评定的ECOG/KPS外，可进一步结合患者报告结局（PRO⁹）、数字健康技术等手段，更全面地评价患者功能状态。

值得注意的是，这并不意味着所有早期肿瘤试验都须无条件纳入PS 2患者。FDA仍然允许根据药物的安全性、作用机制和研究阶段作出合理限制。真正重要的是：“排除”需要有依据，而不应成为默认选项。

固定洗脱期是肿瘤试验另一个非常常见的入组要求。FDA此次明确提出，申请人应重新评估这种单纯基于时间的洗脱期是否真正必要。

洗脱期的主要目的，是使既往治疗本身及其药理或毒性影响降低至可接受水平，避免与研究药物发生叠加毒性、影响研究药物PK/PD，或者干扰对新疗法安全性和疗效的判断。因此，在很多情况下，FDA更倾向于采用具有临床意义的恢复标准，而不是机械规定必须等待固定天数。如果确实需要14天、21天或者其他固定时间的洗脱期，则应结合既往治疗的PK/PD、持续药理作用、延迟毒性或潜在叠加毒性进行科学论证，并在方案中说明理由。

对于合并用药，FDA采用了类似的基于风险的原则。患者不应该仅仅因为正在使用某一种合并药物就被自动排除。只有存在具有临床意义的已知或可预测的药物相互作用，或者存在重要的叠加毒性风险时，限制相关合并用药才具有充分依据。FDA进一步提出，在适当情况下，与其完全排除正在使用某种药物的患者，申请人还可以考虑：

• 调整研究药物剂量；

• 调整合并药物剂量或给药方案；

• 提供允许使用的替代药物；

• 尽早开展DDI¹⁰研究，为中、后期临床试验放宽合并用药标准提供依据。

因此，对于正在开发的新药而言，早期获得高质量PK和DDI信息的价值不仅体现在剂量选择，也可能直接影响后续Phase 2/3试验能够覆盖多广的患者群体。

血液学、肝功能、肾功能及电解质等实验室检查指标，是癌症临床试验中另外一类常见的限制条件。FDA此次强调，仅当明确需要降低潜在安全风险时，实验室指标才应作为排除标准；且具体阈值应根据研究药物的作用机制、PK/PD特征、代谢和清除途径、已知或预期毒性、同类药物经验、已获得的临床安全性和暴露数据等进行确定，而不能简单使用一个“适用于所有项目”的标准。

FDA还特别强调，早期临床研究采用的实验室指标限制不能自动延续到后期临床试验。随着Phase 1¹¹和Phase 2研究逐步获得新的PK、安全性、暴露-反应、肾功能或肝功能损害以及DDI数据，申请人应重新评估原来的实验室指标阈值。进入后期开发阶段后，对于已经不再有明确风险依据的限制，应考虑放宽甚至取消，使研究人群更加接近药物上市后的目标患者。此外，FDA特别提出，在制定实验室入组指标时还应考虑疾病本身的影响、不同实验室之间的参考范围差异、疾病人群的实际特征、人群间正常实验室值的差异等因素。

FDA的三份最终版指南进一步强化了肿瘤临床试验入组标准从“模板化”向“药物和疾病特异性、风险导向与证据驱动”转变的趋势。对于计划开展美国或全球肿瘤药物开发的新药研发公司，特别需要注意这三份指南真正值得关注的共同点：入组标准需要“动态管理”。从临床开发和监管策略的角度看，这三份指南最重要的意义，并不只是FDA希望新药研发公司把ECOG、实验室指标或洗脱期调宽一些，更值得关注的是FDA提出的一种新的设计逻辑：入组标准本身应当随着临床开发不断调整。早期研究可以基于不确定性采取必要的保护性限制；随着药物相关证据增加，申请人则需要主动重新评估这些限制是否仍有必要，使后期临床试验在保障受试者安全的同时，更好地反映未来实际使用药物的患者人群。

对于中国创新药企业而言，在设计全球临床开发方案时，应避免将早期中国或海外FIH¹²研究中的入排标准简单复制到美国Phase 2/3研究，而应根据已有临床数据和未来美国目标患者人群进行系统性重新评估。这不仅有助于改善患者招募，也有助于建立更具代表性的安全性和疗效数据包，为后续FDA注册审评和获益—风险评价提供更充分的支持。

备注：