奥来恩药政前沿 | FDA发布评估肝功能损害对药物PK/PD影响指南草案

奥来恩药政前沿 / 第122期

奥来恩编者按

肝脏通过代谢和/或经胆汁排泄原形药物或其代谢物，在药物清除过程中发挥着重要作用。肝脏疾病可通过改变药物代谢酶、转运体、肝血流、门脉分流、分布容积及血浆蛋白结合，从而影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。即使对于通常不视为CYP（Cytochrome P450）酶或转运体底物的治疗性多肽和蛋白质，HI也可通过其他机制改变PK。因此，该指南特别提到，已有研究报道，单克隆抗体和抗体偶联药物在HI患者中PK会发生改变。

肝病还可改变药物的PD效应和风险，并可通过肝肾综合征等情况间接影响药物及其代谢物的PK。FDA指出，HI患者过去经常被排除在临床试验之外，即使某些药物本身就是专门针对这类患者开发的。在药物开发早期表征HI对药物PK的影响，并在可行时结合建模与模拟，有助于合理放宽试验入组标准，提高研究结果对上市后实际用药人群的适用性。

指南列出了申请人应考虑在HI患者中开展PK研究的情形，包括：

• 肝脏代谢和/或排泄占已吸收原形药物或活性代谢物消除量的30%以上；

• 药物浓度的轻微变化即可能对药物的安全性和有效性产生显著影响；

• 对药物的消除途径缺乏充分了解；

• 药物拟用于治疗肝脏疾病患者；

• 药物很可能用于HI患者。

FDA强调，应在药物开发早期评估HI的影响，以指导临床试验的入组标准，并确定HI患者的推荐给药方案。对于孤儿药，即针对患病人数少于20万的疾病所开发的药物，申请人应在药物开发早期与FDA相应审评部门沟通，讨论在HI受试者中开展药物PK表征的时机和具体方式。

指南同时列出了可能无需开展专门PK研究的情形，包括：

• 药物通过肝脏代谢和/或排泄的程度很低，并且药物浓度的变化不会显著影响药物的安全性和有效性；

• 药物完全通过肾脏途径排泄且肝脏不参与其消除；

• 药物仅拟单次给药；

• 药物在局部发挥作用，且全身暴露有限或无全身暴露；

• 药物为气体或挥发性物质，且原形药物及其活性代谢物主要经肺消除。

指南还列出了研究设计的考量因素，包括如何评价肝功能、如何设计专门的PK研究、何时可以采用popPK方法，以及开展PD评价时应考虑的因素。

对于慢性肝病所致肝硬化受试者，FDA建议采用Child-Pugh（CP）分级评价HI程度。根据CP评分，可将HI分为轻度、中度和重度，分别对应CP评分5–6分（A组）、7–9分（B组）和10–15分（C组）。尽管CP分级存在一定局限，例如腹水评价具有主观性，但其仍是评估肝功能的有效指标，并且在药物开发中通常被接受用于预测PK变化。

对于肿瘤患者，申请人可采用美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）器官功能障碍工作组标准（NCI Criteria）对HI程度进行分级，但肝胆系统肿瘤患者除外。对于肝硬化可能是关键风险因素的肝胆系统肿瘤患者，FDA建议采用CP分级；对于非肿瘤患者，FDA不建议采用NCI Criteria评价肝功能。若计划在非肿瘤患者中使用CP以外的肝功能分级系统，或在肿瘤患者中采用NCI Criteria以外的分级系统（肝胆系统肿瘤除外），FDA建议事先与FDA相应审评部门沟通。

① 受试者

FDA建议，专门PK研究应纳入轻度、中度和重度HI受试者，以及无HI的对照组。在某些情况下，可以首先仅研究重度HI对药物PK的影响。如果在重度HI受试者中观察到显著影响，FDA建议进一步研究其他HI亚组。

此外，不同病因的肝脏疾病可能对药物PK或PD产生不同影响。例如，对于存在肠肝循环的药物，由于涉及胆汁排泄，胆汁淤积性肝病对PK和/或PD的影响可能不同于肝细胞性疾病。因此，对于针对肝脏疾病开发的药物，纳入由目标肝病导致肝硬化的受试者可能十分重要。

研究还应排除正在发生急性肝病（如急性酒精相关性肝炎、急性病毒性肝炎）或慢加急性肝病的受试者。对照组与HI组应尽可能在年龄、性别、种族或族裔、体重及相关代谢酶或转运体表型方面匹配；若PK受多态性酶或转运体影响，应在筛选阶段进行基因分型。

② 样本量与给药设计

各组受试者数量应足以确保对相关PK参数进行精确估计，申请人应对样本量的选择提供依据。

在给药设计方面，如果药物及其活性代谢物在预期治疗浓度下均表现出剂量成比例且非时间依赖性的PK特征，通常采用单次给药设计即可；如果药物或活性代谢物表现出非剂量成比例或时间依赖性PK特征，则应考虑采用多次给药设计，并优先在稳态下进行评价。

研究通常建议采用预期治疗剂量，但如果预计HI受试者在较高药物浓度下可能出现剂量限制性毒性，则可以采用较低剂量，并应在研究方案和研究报告中说明剂量选择依据。如果药物拟采用多种给药途径，则研究应选择预计产生最高全身暴露的给药途径。

③ 样本采集与游离药物浓度

采样频率和持续时间应足以确定HI受试者中原形药物及其活性代谢物的相关PK参数。

对于肝提取率>0.7且血浆蛋白高度结合（游离分数<10%）的药物，FDA建议测定谷浓度和最大血浆浓度时的游离分数，并在可能情况下测定其他浓度-时间点的游离分数。对于肝提取率<0.3但血浆蛋白高度结合的药物，FDA同样鼓励进行相关评价，以确定基于总药物浓度还是游离药物浓度进行分析更为适当。

如果不测定游离药物浓度，应在研究方案和研究报告中说明理由；适用时，研究报告应同时基于总药物浓度和游离药物浓度报告相关PK参数。

如果不同程度HI受试者在临床试验中具有充分代表性，并且具有足够的药物浓度数据用于描述药物PK，则对临床试验数据开展popPK分析，可能足以表征HI对试验所代表人群中药物暴露的影响。

如果无法纳入足够数量的HI受试者，则可开展专门HI PK研究，以支持为临床试验中未得到充分代表的HI患者人群确定适当的给药方案。

不过，要有效采用popPK或暴露-反应分析，临床试验设计仍需保留专门HI研究中的一些关键要素，包括：各HI组纳入足够数量的受试者；采用适合目标人群的肝功能分级方法；准确记录给药和采样时间；每例受试者获得足够数量的样本；适用时测定游离药物浓度及活性代谢物水平；合并不同研究的数据时采用相同的肝功能分级方法；以及在可行情况下开展暴露-反应分析，并将HI作为影响反应的独立预测因素进行考量。因此，popPK并非仅凭少量稀疏采样即可自动替代专门HI研究。

FDA建议，在适当情况下，HI研究还应纳入PD评价。当HI可能导致独立于PK变化的PD改变时，例如口服抗凝药，这类评价尤为重要。在这种情况下，PK和PD数据可能是判断HI患者是否需要采用不同给药方案的关键依据，PD终点的选择应与FDA相关审评部门进行讨论。

如果缺乏浓度-反应数据，或者存在HI可能改变PD反应的担忧，PD评价同样具有价值。如果PK与PD之间的关系并未发生改变，则仅通过PK测量可能已经足以表征HI的影响。开展PD研究时，药效终点可从两类角度选择：

1. 基于药物及其活性代谢物的药理作用设置药效终点；

2. 如果药物会影响肝功能评估核心指标（例如血清胆红素、INR），可选择上述生物标志物作为药效终点。

奥来恩建议，申请人应在早期临床开发阶段即系统梳理原形药物和活性代谢物的消除途径、肝提取率、蛋白结合、暴露-反应关系及目标患者人群中HI的预期情况，据此决定是否需要专门HI研究、采用全分层还是先研究重度HI，以及能否使用popPK支持部分或全部评估。研究时机应能够实际支持后续试验入组标准、给药方案和上市申请的说明书内容。对于替代肝功能分类、特殊患者人群、孤儿药、PD终点或非传统评价路径，申请人应在开发早期与FDA相应审评部门沟通并取得一致意见。

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