奥来恩药政前沿 / 第125期
奥来恩编者按
2026年10月14日，美国FDA宣布启动罕见病监管框架计划（Rare Disease Framework Initiative），旨在重构罕见病药品及生物制品的开发模式。在这一框架下，监管建议和决策将始终根据疾病性质、疾病发生与进展过程、目标人群、患者需求，以及在研产品的特征，针对实际能够合理获得的证据进行调整，并在整个开发和审评过程中清晰地传达相关要求。
FDA将通过适当方式实施这些改进措施，可能包括修订法规、指导文件、内部流程及资源配置，从而提高效率，并增强监管决策的一致性和可预测性。根据该计划的白皮书《罕见病审评新框架》（A New Framework for Rare Disease Review），FDA将建立一个经过优化（Optimized）、适合预期用途（Fit-for-Purpose）的框架，充分考虑每种疾病的具体特点、患者需求、产品类型，以及在小规模患者群体中实际能够生成的证据，从而反映罕见病药物开发的实际情况。
1. 罕见病药物开发的特殊挑战
截至2025年，在已识别的罕见病中，仅约5%拥有经FDA批准的治疗方法。与常见疾病药物开发相比，罕见病疗法的开发面临着许多特殊的挑战：
患者群体规模较小，部分病种全球仅有数百名患者，且患者通常分散在不同地理区域，导致临床试验受试者招募困难且耗时较长。自然病程数据往往十分有限，甚至完全缺失；可作为替代终点的生物标志物可能尚未得到验证，或根本不存在。疾病在遗传学、表型或两者兼具方面的异质性，也可能使研究者难以界定同类研究人群，或解释不同亚组的研究结果。
这些限制直接影响了相关临床试验设计。在常见疾病药物开发中常规使用的证据生成方法，例如安慰剂对照试验、采用经过验证的替代指标或具有临床意义的终点作为主要终点，可能根本不适用于某些罕见病。
因此，罕见病药物开发需要一种基于实际能够获得的证据、产品类型及患者群体需求的监管方式。虽然FDA已经在许多情况下采用了这种方式，但重要的是确保所有审评部门都将其作为常规做法，并与申请人进行透明且充分的沟通。
2. 新框架的六项核心原则
FDA长期以来一直采用灵活的监管措施，并制定有针对性的项目，以支持罕见病药品和生物制品开发领域的创新。
此次罕见病框架计划将在现有工作的基础上，进一步提升监管决策的清晰度、一致性和可预测性。FDA承诺在框架制定过程中遵循以下六项原则：
1）提高监管决策的清晰度、一致性和可预测性
基于最新科学进展，制定针对性指导文件并开展透明沟通，使药物开发者、患者、疾病倡导组织和研究人员能够更清晰地了解罕见病的监管决策。
2）将患者意见纳入药物开发和审评过程
在罕见病治疗药物开发与审评的早期阶段，以及预先明确的关键里程碑节点，充分纳入患者意见，帮助申请人和审评人员充分了解，患者对疾病负担、获益-风险优先事项以及具有实际意义的疾病改善指标的看法。
3）进一步利用外部专业知识，支持个性化监管审评
特别是对于患者群体规模极小、自然病程认识有限的罕见病，将利用外部专家参与作为一种制度性安排，指导FDA根据具体开发项目、产品类型及疾病状态调整监管决策。
4）建立共享资源体系，并加强专业能力建设
建立有关罕见病药物开发和审评的共享资源、健全的培训体系及机构知识，以确保药物开发和审评的一致性。
5）采用基于风险的监管方法
特别是在化学、生产和质量控制（CMC）审评及批准前核查方面，采用基于风险的方法，在不降低严格的质量、安全性和有效性标准的前提下，支持患者更早获得治疗。
6）推动应用前沿科学和创新方法
通过制定指导文件、开展透明沟通及实施相关项目，推动在罕见病治疗方法开发中应用前沿科学、新方法、新型临床试验设计，以及创新性统计方法。
3. 全生命周期的监管覆盖范围
框架计划将全面审查现有涉及罕见病药物开发的政策、程序、计划、指导文件及法规，重点统筹FDA内部罕见病药物审评人员的专业知识，尽可能在药物开发和审评早期阶段纳入患者意见，并更加充分地利用外部疾病领域专家的专业知识。
该计划的范围涵盖从IND前沟通（pre-IND Engagement）到药品获批上市后的全过程，包括对CMC相关要求，以及对FDA药物评价与研究中心（CDER）与生物制品评价与研究中心（CBER）运作机制与审评实践的深入了解。对于与医疗器械与放射健康中心（CDRH）、肿瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence）及孤儿产品开发办公室（Office of Orphan Products Development）现有举措存在交叉的领域，FDA也将邀请相关部门参与。
4. 新框架的预期成果
FDA将广泛征求患者、疾病倡导组织、行业及政府监管机构的反馈意见。除10月28日举行的公开会议外，还计划通过《联邦公报》信息征询、特定领域圆桌会议及FDA内部反馈会议等方式收集意见。
这些反馈意见将为新监管框架的具体制定提供依据，预期成果可能包括制定新的指导原则或修订现有指导原则、修订相关法规、开展工作人员培训，以及进行组织架构调整等。
FDA指出，随着基因组特征分析、平台试验设计、真实世界证据方法学以及贝叶斯统计方法的不断发展，在小规模患者群体中开展科学研究的可行性和方法选择已得到进一步拓展。
此次罕见病框架计划旨在建立既具有科学严谨性，又能充分回应患者需求的监管体系。FDA将以透明、审慎的方式推进新框架的建设，确保其具有坚实的科学和法律基础、在实际执行中保持一致性，并适配罕见病药物开发的实际需求。
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参考来源：
[1]. FDA Website. FDA Launches the Rare Disease Framework Initiative to Develop a Holistic, Fit-For-Purpose Framework for Rare Disease Drug Development. October 14, 2026. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-launches-rare-disease-framework-initiative-develop-holistic-fit-purpose-framework-rare-disease?utm_medium=email&utm_source=govdelivery.
[2]. FDA Website. A New Framework for Rare Disease Review. October 14, 2026. https://www.fda.gov/media/195694/download?attachment.
责编：Jiamei Liu
审阅：Haixia Lin；Wenhua Cai；Yan Li；Kewang Bao
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