奥来恩药政前沿 | FDA修订药物递送装置性能特征指南草案，明确设计验证与控制策略要求

奥来恩药政前沿 / 第126期

奥来恩编者按

1）定义变化

本次修订将原指南中的“关键药物递送输出”（Essential Drug Delivery Outputs，EDDOs）调整为“关键药物递送装置性能特征”（EDDCs），进一步明确了相关特征的识别原则。EDDCs是药物递送装置中的核心要素，需要对其开展相应的性能研究，并向FDA提交相关性能信息和数据，以确保预期药物剂量能够递送至预期给药部位。

2）识别方法

EDDCs的识别取决于产品类型（如注射器、自动注射器、输注泵）及产品的具体特性。申请人需要根据具体情况，对EDDCs开展设计验证、设计确认、控制和维护，以证明药物递送功能在整个产品生命周期内均能符合预期要求。EDDCs通常具有相应的质量标准及接受标准，应将其包含在申报资料中。

EDDCs属于高层级的性能特征，涵盖低层级的组件特征或产品功能。如果某项EDDC符合其质量标准，则说明与其相关的低层级性能特征也符合相应标准。对于EDDCs而言，仅凭低层级的性能特征或产品功能本身，无法确保实现预期的药物递送功能，因此，通常无需在申报资料中单独提供已被该EDDC涵盖的低层级特征数据。

此外，EDDCs取决于装置的功能设计，而非使用者的操作行为。指南以预充式注射器（Prefilled Syringe，PFS）为例，说明滑动力（Glide Force）属于EDDC，而硅油涂覆量和针头内径属于零部件层级指标（被滑动力涵盖，不属于EDDC）。此外，注射深度由使用者操作决定，也不属于预充注射器EDDC。相比之下，自动注射器的注射深度由装置设计决定，不受使用者操作影响，则属于EDDC。

此次修订的另一项重点，是使指南与QMSR及其引用的ISO 13485设计开发要求保持一致。FDA认可ISO共识标准、ICH指南中与EDDC相关的术语和概念。若这些术语涵盖了与EDDC相关的信息，申请人可利用该类术语框架下的信息，证明EDDC已得到充分评估。

例如，对于某些药械组合产品，FDA认可EDDC与ICH Q8(R2)《药物研发》指南中的“关键质量属性”（Critical Quality Attribute，CQA）”具有类似含义。根据药物递送装置的具体类型，为验证CQA是否符合要求而开展的研究，也可用于药物递送性能的相关验证。申请人可以利用CQA相关信息，支持EDDCs的识别、控制和维护。

此外，当药物递送装置的性能特征能够通过分析方法进行验证时，化学、生产和质量控制（CMC）资料也可能满足指南提出的相关验证建议。

FDA进一步指出，ICH Q12《药品生命周期管理的技术和监管考量》中所述的既定条件（Established Conditions，ECs）与EDDCs存在关联，但两者在定义和目的上并不完全一致。对于药械组合产品，EDDCs及其控制策略中的相关要素，也可能根据具体情况被确定为ECs。

修订版指南明确了EDDC质量设计开发的验证（Verification）与确认（Validation）要求，特别强调预处理（Preconditioning）在性能验证中的作用。

验证活动的适当与否，取决于产品在生产、运输、储存、配置及实际使用过程中可能遇到的条件，包括温度、压力、湿度、振动、冲击及放置方向等。

1）预处理

在整个生命周期内，产品每次使用前都可能受到多种应力（Stressors）的影响，进而影响药物递送装置的性能。预处理（Preconditioning）是一种模拟产品在测试前暴露于应力的方法，旨在模拟产品在储存、运输及每次使用前可能经历的应力条件（包括最差情况），例如清洁、再处理、储存或重复使用。

申请人应根据产品设计风险、表征研究、预期用途、运输路径及使用条件，识别本产品适用的全部预处理条件，并通过验证测试评估产品承受相关应力的能力。

对于急救用途产品，由于装置失效可能给患者带来较高风险，FDA指出通常应在测试前开展序贯（Sequential）预处理（按照真实发生的先后顺序施加各类应力）。对于药物递送失效可能造成严重患者风险，且装置对环境变化敏感的产品，也应考虑采用序贯预处理。

2）设计开发验证测试

总体而言，EDDC质量标准的设计开发验证评价应在完成适当预处理后开展。根据产品类型、EDDC及预处理条件的不同，可能需要采用不同类型的测试，以证明EDDC在拟定说明书所述条件及使用环境内始终满足相应质量标准。

设计开发验证测试的抽样方案应基于风险（Risk-based）制定，考虑适应症、患者群体、递送药物、使用环境及设计和生产复杂性，并基于批间变异的潜在影响及接受标准，为测试批次数量的设定提供合理依据。

设计开发验证测试应包括对可能随时间发生变化或存在老化失效模式的EDDCs进行评价。支持拟定有效期的数据必须证明，产品到期时EDDC质量标准仍然达标。对于药械组合产品，此类数据可来源于最终成品的货架期测试、稳定性试验，或两者的结合。对于不会随时间发生变化的EDDCs（如针头长度等物理尺寸），通常无需开展相关评价。

对于受化学降解影响的EDDCs，可以利用药物稳定性试验结果提供支持；对于受物理或机械降解影响的EDDCs，则可能需要额外开展装置药物递送功能的货架期验证测试。

修订版指南进一步阐述了EDDC控制策略的制定原则，强调控制策略应建立在产品与工艺理解以及风险管理活动的基础上。

控制策略旨在确保每批最终成品均能符合EDDC质量标准的要求。根据具体EDDC的特点，可在生产过程不同阶段设置一种或多种控制措施，包括上游控制（生产过程中控制、工艺参数控制、来料控制、采购资料）和下游控制（成品放行检测）。对于部分EDDCs，供应商提供的采购信息或进料检验可能已足以满足相关质量标准的要求；对于其他EDDCs，则可能需要单一下游控制，或结合上游与下游控制措施。

申请人应综合考虑预期使用者、使用环境、EDDC的复杂性及生产工艺的复杂程度和稳健性等因素，通过风险评估确定适当的控制类型和控制程度。申报资料中提交的控制策略信息的详尽程度，应当与风险等级匹配。

FDA指出，IND申请中提交的药物递送装置相关数据应与产品开发阶段相适应。对于药械组合产品，药物递送装置可在药物临床开发开始后才被引入，其设计也可根据研究结果不断调整。申请人应结合装置设计、递送药物、患者群体、研究设计及受试者风险，确定适当的申报资料。

在装置或装置组成部分首次用于临床研究前，申请人应提供相关信息，证明其安全性和性能足以支持拟开展的研究。对于临床研究期间保障患者安全所必需的EDDCs，应在研究开始前提供设计验证数据，并根据具体情况提供设计确认信息。此外，还应在装置总体风险分析中纳入EDDC相关风险。

随着产品开发推进及装置设计不断完善，为支持最终成品用于关键临床研究，可能需要提供更全面的资料，包括在既有安全性信息和研究结果基础上补充的装置药物递送功能相关信息。对于拟变更的EDDC质量标准，也可利用早期临床研究中的EDDC性能数据，为不同原型装置之间的数据桥接提供支持。

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