在新药研发过程中，随机对照临床试验（Randomized Controlled Trial, RCT）作为公认的用于评价药物安全性和有效性的金标准，被药物临床研究普遍采用。但是，传统的临床试验由于强调控制混杂因素和优化数据质量，往往与临床实际情况不同，所以RCT研究结果在临床实践中可能会面临一定挑战。对某些罕见疾病，药物也难以进行传统的临床试验，或者临床试验需要花费较长的时间。因此，近年来，如何利用真实世界证据支持药物安全性与有效性评价成为全球药物研发的关注热点。全球一些药品监管机构对如何利用真实世界证据支持监管决策也进行了探讨与尝试，并制定了相关的指导原则或框架文件。自从在2016年12月美国颁布的《21世纪治愈法案》(21st Century Cures Act)中要求FDA在医疗产品审批与监管程序中纳入真实世界证据（Real-World Evidence，RWE）后，FDA颁布了相关指导原则，阐述RWE的定义、特点、适用性以及如何应用RWE支持药物审批与监管决策等问题。尤其是FDA在2018年12月发布的《真实世界证据计划的框架》与2019 年5月发布的《使用真实世界数据与真实世界证据向FDA递交药物与生物制品资料》，对于如何应用RWE支持药物新药研发与审评供了指导性建议。
01.什么是真实世界证据？
与真实世界数据（Real-World Data, RWD）不同，真实世界证据是指通过分析真实世界数据而产生的、与医疗产品的使用情况和潜在获益或风险相关的临床研究证据。因此，在真实世界环境下收集的与受试者健康相关的数据（真实数据）或基于这些数据衍生的汇总数据对于真实世界证据的有效性起到了非常关键的作用。在真实世界研究中所产生的RWE具有极其重要的价值，它可以用于支持药物研发与监管决策，也可以用于其它科学目的（如临床实践）。
02.如何获得真实世界证据？
通常在药物研发中的RWE主要是通过回顾性观察研究（Observational Study, Retrospective）和前瞻性观察研究（Observational Study, Prospective）等非干预性研究或者实用临床试验（Pragmatic Clinical Trial，PCT）等干预性研究获得的证据。由于真实世界研究的多样性、设计的复杂性、对分析方法的高要求以及对结果解释的不确定性，监管机构对用于支持药物安全性与有效性评价的RWE提出了更高的要求。
03.如何评价真实世界证据？
真实世界证据的评价主要有两个主要原则，一是RWE是否能支持需要回答的临床问题；二是对已获得的真实世界数据，通过科学的研究设计、严谨的组织实施以及合理的统计分析是否支持产生真实世界证据。
04.如何应用真实世界证据？
RWE主要用于支持药物开发与监管决策，其涵盖了上市前临床研究以及上市后再评价等多个环节。例如，RWE可以为新药上市申请提供有效性与安全性的证据，或者为已获批药物增加或修改适应症、改变剂量、给药途径以及新增适用人群等提供证据。
根据对FDA 2017年-2019 年批准的40个抗肿瘤药物分析，其中5个新药（包括新增适应症）利用了RWE支持其上市申请，例如 Avelumab 用于治疗转移性Merkel 细胞癌（MCC）、Lutetium Lu 177 dotabate（Lutathera）用于支持SSTR阳性胃肠道胰酶神经内分泌肿瘤（GEP-NETs），以及Pembrolizumab、 Blinatumomab、 Palbociclib的新增适应症。
05.RWE如何在新药上市申请发挥作用？
药物研发公司可以通过真实世界研究获得药物有效性与安全性的RWE，从而为新药注册上市提供支持性证据。例如，针对某些缺乏有效性治疗的罕见病和危及生命的重大疾病，采用基于RWE作为外部对照（External Control）的单臂临床试验 （Single-arm Trial）。此外，对于已经上市的药物，新增适应症通常需要RCT支持。但是当药物RCT无法实施时，采用PCT或观察性研究等获得的RWE来支持新增适应症则可能更具可行性和合理性。尤其是在儿科用药领域，利用RWE支持适应症人群的扩大也是监管决策适用的情况之一。此外，利用RWE来指导临床试验设计也具有重要的实际应用价值。
06.奥来恩如何帮助您成功获得项目批准？
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信息来源：
[1]. US Food and Drug Administration. Framework for FDA’s real-worldevidence program. December 2018[J]. 2019.
[2]. FDA Framework for FDA’s Real-World Evidence Program. December 2018.
[3]. FDA Guidance for Industry : Submitting Documents Using Real-World Dataand Real-Word Evidence to FDA for Drugs and Biologics (Draft Guidance). May2019.
